Moderní diagnostika kardiovaskulárních chorob se neobejde bez biochemických markerů v čele s troponinem a natriuretickými peptidy. Své použití nacházejí jak v akutních případech, tak i jako podpůrné nástroje k nastavení léčby. Úloze již dobře zavedených i experimentálních biomarkerů v celé škále klinických situací bylo věnováno satelitní sympozium Roche Diagnostics na XXVII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti. Akce se konala v květnu v Brně.

Jak monitorovat kardiotoxicitu u onkologické léčby

O použití biomarkerů v diagnostice kardiotoxicity jako možného vedlejšího účinku onkologické léčby hovořil prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové: „Protinádorová terapie se stále zlepšuje, dosažení potenciálně výborného výsledku však může být limitováno nežádoucími účinky. Zároveň roste počet nemocných, kteří musí onkologickou léčbu podstoupit, a to jak v nemocniční, tak v ambulantní sféře. Znalost problematiky kardiotoxicity je klíčová nejen pro lékaře v onkologických a kardiologických centrech, ale také pro všechny ambulantní internisty, kardiology a praktické lékaře v rámci úzké mezioborové spolupráce. Její důležitost podtrhuje i skutečnost, že kardiotoxicita je jednou z nejčastějších příčin úmrtí vyléčeného onkologického pacienta.“

Kardiotoxicita se může projevit i po velmi dlouhém časovém období. Akutní symptomy se objeví asi u 1 % nemocných a zahrnují snížení kontraktility myokardu, výskyt arytmií nebo akutní koronární syndrom, a tak se vyplatí u rizikových pacientů kontraktilitu sledovat. Subakutní poškození v řádu měsíců se vyvine cca u 2,5 % nemocných. Pozdní následky se mohou dostavit až více než po roce a týkají se také pacientů léčených v dětství. „Platná doporučení diagnostiky a managementu kardiotoxicity vycházejí zejména z Odborného stanoviska European Society of Cardiology (ESC) jak ovlivnit kardiovaskulární toxicitu provázející léčbu nádorových onemocnění, které přeložila a do českého prostředí adaptovala Česká kardiologická společnost ČLS JEP. Kardiotoxicita sice klade vysoké nároky na zdravotnický systém, při racionální a efektivní organizaci práce by ale měla být zvládnutelná,“ doplnil k této problematice prof. Pudil.

Mezi nejvíce kardiotoxické látky patří antracykliny v čele s doxorubicinem. Tyto látky bohužel zejména v kombinaci s dalšími léky narušují integritu srdečních buněk a zvyšují produkci volných kyslíkových radikálů. „Antracykliny vykazují podle tradičního dělení tzv. ireverzibilní kardiotoxicitu prvního typu. Podle nových poznatků ale toto dělení ztrácí smysl, protože nevratné změny mohou vyvolat i látky, o nichž se dříve soudilo, že jsou z dlouhodobého hlediska bezpečné. Jedná se například o monoklonální protilátky včetně trastuzumabu nebo o tyrozinkinázové inhibitory. Také tyto léky způsobují srdeční selhání či arytmie. Velmi nadějnou skupinou léčiv v onkologii jsou imunoterapeutika. Ukazuje se však, že takzvané check-point inhibitory jsou zatíženy velmi těžkou kardiotoxicitou, která se sice objevuje jenom u asi 1–2 % pacientů, nicméně dosahuje až 50% mortality. Klinicky se projevuje atrioventrikulárními bloky, myokarditidou, perikarditidou, aterosklerotickým postižením koronárních tepen a dysfunkcí levé komory. Nefarmakologické postižení nastává například v důsledku radioterapie. Ta vede k poškození chlopní a perikardu, fibróze myokardu a patologiím mikroi makrovaskulárních struktur,“ upozornil dále ve svém příspěvku prof. Pudil.

Diagnostika kardiotoxicity se podle prof. Pudila opírá o EKG, zobrazovací metody a vzácně i o tkáňovou biopsii. V každodenní praxi ovšem hraje nejvýznamnější roli kombinace echokardiografie a biochemických markerů. Srdeční selhání v důsledku chemoterapie je definováno jako pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o více než 10 % pod hranici normy, přetrvávající 2–3 týdny po ukončení jejího podávání. „Klinické příznaky kardiotoxicity je sice nutné sledovat, v době jejich manifestace ale už dochází k plnému rozvoji poškození. Kardiotoxické působení onkologické terapie je tak ideální zachytit ještě před objevením prvních symptomů. Základním krokem je včasná identifikace osob ve zvýšeném riziku a jejich užší sledování s odhalením už subklinických potenciálně reverzibilních změn. Stratifikace by měla proběhnout ještě před podáním onkologické léčby,“ zdůraznil prof. Pudil.

Anamnestické faktory rizikové pro rozvoj kardiotoxicity:

• věk pod 18 let
• věk nad 50 let pro trastuzumab, nad 65 pro antracykliny
• předchozí onkoterapie včetně radioterapie
• kouření
• obezita
• konzumace alkoholu

Rizikovým nemocným nebo těm, kteří podstupují rizikovou léčbu, by měla být před zahájením onkologické léčby provedena echokardiografie kvůli pozdějšímu srovnání. Echo se u nízce rizikových opakuje po dosažení 200 mg/m² doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu nebo po 4 cyklech trastuzumabu, u vysoce rizikových pak častěji. Po ukončení léčby je echokardiografické vyšetření doporučeno u osob, u kterých se objevila srdeční dysfunkce nebo byla podána vysoká dávka chemoterapeutik.

Užitečným nástrojem k úvodnímu odhadu rizika i zachycení nové toxicity jsou biomarkery, a to zvláště v kombinaci s echokardiografií. V tomto ohledu zmínil prof. Pudil například práci Cardinale D. et al., publikovanou v časopise Circulation v roce 2004. 703 pacientům léčeným vysokodávkovanou chemoterapií byla změřena koncentrace troponinu I před zahájením terapie a po jejím měsíčním podávání. Sledovaná byla míra srdečních příhod. Zdaleka nejvyšší byla ve skupině se zvýšenou koncentrací troponinu I v předchorobí, která dále s léčbou stoupala. Horších výsledků ale dosahovali i pacienti s vysokou úvodní koncentrací a následným poklesem. Naopak nemocní, kteří měli jak v úvodu, tak po podání chemoterapie troponin negativní, srdeční příhody prakticky nezaznamenali. Troponin byl v této práci schopný identifikovat vulnerabilní pacienty vyžadující užší sledování.

„V následných pracích od stejného týmu bylo zjištěno, že pacienti se zvýšenou koncentrací srdečního troponinu profitují ze zařazení ACE-inhibitorů (ACEi) do terapeutického režimu a že zvýšená koncentrace troponinu je nejenom nezávislým prediktorem kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem, ale že vysoce senzitivní troponin je možné v tomto klinickém kontextu použít i k její monitoraci,“ upozornil prof. Pudil.

Kromě vysoce senzitivního troponinu lze k detekci kardiotoxicity použít také natriuretické peptidy a zejména NT-proBNP, jehož koncentrace se zvyšuje při tlakově objemovém přetížení kardiomyocytů. Také v případě NT-proBNP byla dokázána prediktivní hodnota jeho vzestupu pro rozvoj srdečního selhání a pro mortalitu. „To se potvrdilo rovněž na souboru nemocných z našeho pracoviště. U pacientů, kterým koncentrace NT-proBNP stoupala, došlo zpravidla během 1–2 měsíců k srdečnímu selhání. Limitací použití NT-proBNP ale je, že se většina protinádorové léčby podává s velkým množstvím tekutin, které samy o sobě mohou objemově myokard přetěžovat. Přesto patří široce dostupný NT-proBNP ke zlatému standardu diagnostiky kardiotoxicity s dobře zavedenou referenční mezí. Koncentrace nad 30 pg/ml zvyšují riziko rozvoje srdečního selhání asi šestkrát,“ doplnil k tomuto tématu prof. Pudil.

Kromě tradičních a dobře dostupných markerů s robustní evidencí (vysoce senzitivní troponiny, NT-proBNP) jsou v poslední době testovány také markery novější. Tyto novější eseje budou mít pravděpodobně význam v kombinaci s tradičními biomarkery, přičemž jejich použití zvýší senzitivitu a specificitu odhalení kardiotoxicity onkologické léčby. Experimentální biomarkery kardiotoxicity onkologické léčby:

• Growth differentiation factor-15 (GDF-15)
• myeloperoxidáza
• glykogenfosforyláza BB
• Heart-type of fatty acid binding protein
• MicroRNA
• placentární růstový faktor (PlGF)

Prognostické skórovací systémy a predikce rizika krvácení

O použití kardiomarkerů pro nastavení chronické antikoagulační a antiagregační léčby hovořil doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D., z Interní kardiologické kliniky FN Brno – Bohunice: „Prognostické skórovací systémy patří mezi nástroje medicíny založené na důkazech a významné jsou zejména tehdy, pokud má jejich použití vliv na terapeutickou intervenci. S jejich pomocí lze identifikovat pacienty ve zvýšeném riziku, kteří budou profitovat z intenzivnější terapie. Typickým příkladem takových systémů je dvojice CHA2DS2-VASc a HAS-BLED, používaná k indikaci antikoagulační léčby v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u nemocných s fibrilací síní (FiS) tak, aby pacienti měli co nejmenší riziko ischemické CMP za současného přijatelného rizika intrakraniálního krvácení.“

CHA2DS2-VASc a HAS-BLED hodnotí pouze demografické a anamnestické údaje. Do budoucna tak pravděpodobně bude jejich prognostická hodnota zvýšena doplněním o biomarkery. „Na základě velmi robustních dat z rozsáhlé randomizované klinické studie s apixabanem ARISTOTLE bylo vyvinuto skóre ABC (age, biomarkers, clinical history). Ukázalo se, že vůbec nejsilnějším prediktorem ischemické CMP je předchozí CMP nebo TIA, následované zvýšenou koncentrací NT-proBNP a troponinu I a méně významně věkem nemocného. Ostatní faktory jako městnavé srdeční selhání, periferní onemocnění tepen, pohlaví, diabetes nebo hypertenze v osobní anamnéze měly na prognózu minimální vliv. ABC-stroke skóre zahrnující věk, vysoce specifický troponin, NT-proBNP a anamnézu CMP ve srovnání s CHA2DS2-VASc lépe stratifikovalo riziko CMP/systémové embolie a riziko bylo nezávislé na léčbě pacienta (apixaban vs. warfarin),“ uvedl ve svém příspěvku doc. Pařenica.

Obdobné ABC skóre bylo vyvinuto na základě dat ze stejné studie i pro krvácení. Nejvýznamnějšími faktory se ukázala koncentrace stále ještě experimentálního GDF-15 a troponinu T, dále potom věk, koncentrace hemoglobinu a přítomnost předchozí krvácivé příhody. I v případě krvácení bylo ABC skóre superiorní ke skórovacímu systému HAS-BLED. Obě skóre je možné snadno spočítat pomocí webové aplikace (dostupná na https://www.ucr.uu.se/en/services/abc-risk-calculators). ABC skórovací systém může pomoci při klinickém rozhodování například u nízce rizikových nemocných s CHA2DS2-VASC skóre 1. U těchto pacientů je v tuto chvíli indikovaná antikoagulační léčba. Pokud je ale ABC systém vyhodnotí jako nízkorizikové, pak by mohla být část z nich ušetřena antikoagulační léčby a tím i zvýšeného rizika krvácení. Využití ovšem nachází i u pacientů rizikových.

GDF-15, tedy Growth differentiation factor-15, je cytokinin s pleiotropním účinkem, produkovaný v celé řadě orgánů. Fyziologicky se jedná o modulátor stresové odpovědi s protizánětlivým a antiapoptotickým efektem, který zpomaluje agregaci trombocytů. Vyšší koncentrace GDF-15 jsou spojeny s prodlouženým časem krvácení. Koncentrace GDF-15 v krvi zjednodušeně odráží kumulativní míru systémového zánětu a oxidačního stresu v organismu a je elevována během celé řad kardiovaskulárních a jiných onemocnění. Zvýšená koncentrace GDF-15 predikuje vyšší kardiovaskulární a nádorovou morbiditu a mortalitu a zvýšené riziko krvácení při antitrombotické a antikoagulační léčbě. Kromě predikce krvácení lze GDF-15 použít především v kombinaci s NT-proBNP v diagnostice chronického srdečního selhání nebo akutního koronárního syndromu (AKS).

Doc. Pařenica krátce pohovořil také o využití biomarkerů v nastavení duální protidestičkové léčby (DAPT) u nemocných po AKS. Současným zlatým standardem, vycházejícím ze studie PLATO, je plošné roční podávání DAPT všem pacientům i za cenu rizika krvácení. K odhadu individuálního rizika krvácení po AKS lze použít skóre PRECISE-DAPT, validované na 15 000 pacientech po perkutánní koronární intervenci. Hodnota skóre PRECISE-DAPT 25 odpovídá riziku krvácení nad 1 % a u těchto pacientů se doporučuje zkrácená DAPT po dobu šesti měsíců.

Pět nejsilnějších prediktorů pro krvácení podle PRECISE-DAPT:

• věk
• předchozí krvácení
• leukocytóza
• zvýšená koncentrace hemoglobinu
• zvýšená kreatinová clearance

Studie PLATO zahrnovala i biomarkerovou subanalýzu s hodnocením koncentrace GDF-15. Koncentrace GDF-15 nad 1 800 ng/l byla spojena s asi trojnásobným rizikem krvácení jak vstupně, tak i měsíc po AKS. „Do budoucna se tak předpokládá sestavení ekvivalentu ABC skóre pro nastavení DAPT po AKS. Podle modelu z časopisu Journal of the American Heart Association z roku 2017 by měl kromě koncentrace GDF-15 zahrnovat také věk, přítomnost diabetu a vstupní funkci ledvin. Tento model možná PRECISEDAPT časem nahradí, jeho použití je ale třeba validovat ve velkých klinických studiích,“ upozornil doc. Pařenica. „GDF-15 je dosud pouze experimentálním markerem, který není hrazen ze systému veřejného zdravotního pojištění. Předpokládá se však, že tento marker bude výhledově značně nabývat na významu a jeho stanovení bude rutinně dostupné,“ podotkl doc. Pařenica.