article main title
„Další využití kardiálních markerů“ Sympozium Roche Diagnostics na XXVII. výročním sjezdu ČKS
MUDr. Tereza Rádl

Moderní diagnostika kardiovaskulárních chorob se neobejde bez biochemických markerů v čele s troponinem a natriuretickými peptidy. Své použití nacházejí jak v akutních případech, tak i jako podpůrné nástroje k nastavení léčby. Úloze již dobře zavedených i experimentálních biomarkerů v celé škále klinických situací bylo věnováno satelitní sympozium Roche Diagnostics na XXVII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti. Akce se konala v květnu v Brně.

Jak monitorovat kardiotoxicitu u onkologické léčby

O použití biomarkerů v diagnostice kardiotoxicity jako možného vedlejšího účinku onkologické léčby hovořil prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové: „Protinádorová terapie se stále zlepšuje, dosažení potenciálně výborného výsledku však může být limitováno nežádoucími účinky. Zároveň roste počet nemocných, kteří musí onkologickou léčbu podstoupit, a to jak v nemocniční, tak v ambulantní sféře. Znalost problematiky kardiotoxicity je klíčová nejen pro lékaře v onkologických a kardiologických centrech, ale také pro všechny ambulantní internisty, kardiology a praktické lékaře v rámci úzké mezioborové spolupráce. Její důležitost podtrhuje i skutečnost, že kardiotoxicita je jednou z nejčastějších příčin úmrtí vyléčeného onkologického pacienta.“

Kardiotoxicita se může projevit i po velmi dlouhém časovém období. Akutní symptomy se objeví asi u 1 % nemocných a zahrnují snížení kontraktility myokardu, výskyt arytmií nebo akutní koronární syndrom, a tak se vyplatí u rizikových pacientů kontraktilitu sledovat. Subakutní poškození v řádu měsíců se vyvine cca u 2,5 % nemocných. Pozdní následky se mohou dostavit až více než po roce a týkají se také pacientů léčených v dětství. „Platná doporučení diagnostiky a managementu kardiotoxicity vycházejí zejména z Odborného stanoviska European Society of Cardiology (ESC) jak ovlivnit kardiovaskulární toxicitu provázející léčbu nádorových onemocnění, které přeložila a do českého prostředí adaptovala Česká kardiologická společnost ČLS JEP. Kardiotoxicita sice klade vysoké nároky na zdravotnický systém, při racionální a efektivní organizaci práce by ale měla být zvládnutelná,“ doplnil k této problematice prof. Pudil.

Slavnostní zahájení XXVII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti

Mezi nejvíce kardiotoxické látky patří antracykliny v čele s doxorubicinem. Tyto látky bohužel zejména v kombinaci s dalšími léky narušují integritu srdečních buněk a zvyšují produkci volných kyslíkových radikálů. „Antracykliny vykazují podle tradičního dělení tzv. ireverzibilní kardiotoxicitu prvního typu. Podle nových poznatků ale toto dělení ztrácí smysl, protože nevratné změny mohou vyvolat i látky, o nichž se dříve soudilo, že jsou z dlouhodobého hlediska bezpečné. Jedná se například o monoklonální protilátky včetně trastuzumabu nebo o tyrozinkinázové inhibitory. Také tyto léky způsobují srdeční selhání či arytmie. Velmi nadějnou skupinou léčiv v onkologii jsou imunoterapeutika. Ukazuje se však, že takzvané check-point inhibitory jsou zatíženy velmi těžkou kardiotoxicitou, která se sice objevuje jenom u asi 1–2 % pacientů, nicméně dosahuje až 50% mortality. Klinicky se projevuje atrioventrikulárními bloky, myokarditidou, perikarditidou, aterosklerotickým postižením koronárních tepen a dysfunkcí levé komory. Nefarmakologické postižení nastává například v důsledku radioterapie. Ta vede k poškození chlopní a perikardu, fibróze myokardu a patologiím mikroi makrovaskulárních struktur,“ upozornil dále ve svém příspěvku prof. Pudil.

Diagnostika kardiotoxicity se podle prof. Pudila opírá o EKG, zobrazovací metody a vzácně i o tkáňovou biopsii. V každodenní praxi ovšem hraje nejvýznamnější roli kombinace echokardiografie a biochemických markerů. Srdeční selhání v důsledku chemoterapie je definováno jako pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o více než 10 % pod hranici normy, přetrvávající 2–3 týdny po ukončení jejího podávání. „Klinické příznaky kardiotoxicity je sice nutné sledovat, v době jejich manifestace ale už dochází k plnému rozvoji poškození. Kardiotoxické působení onkologické terapie je tak ideální zachytit ještě před objevením prvních symptomů. Základním krokem je včasná identifikace osob ve zvýšeném riziku a jejich užší sledování s odhalením už subklinických potenciálně reverzibilních změn. Stratifikace by měla proběhnout ještě před podáním onkologické léčby,“ zdůraznil prof. Pudil.

Anamnestické faktory rizikové pro rozvoj kardiotoxicity:

  • věk pod 18 let
  • věk nad 50 let pro trastuzumab, nad 65 pro antracykliny
  • předchozí onkoterapie včetně radioterapie
  • kouření
  • obezita
  • konzumace alkoholu

Rizikovým nemocným nebo těm, kteří podstupují rizikovou léčbu, by měla být před zahájením onkologické léčby provedena echokardiografie kvůli pozdějšímu srovnání. Echo se u nízce rizikových opakuje po dosažení 200 mg/m2 doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu nebo po 4 cyklech trastuzumabu, u vysoce rizikových pak častěji. Po ukončení léčby je echokardiografické vyšetření doporučeno u osob, u kterých se objevila srdeční dysfunkce nebo byla podána vysoká dávka chemoterapeutik.

Užitečným nástrojem k úvodnímu odhadu rizika i zachycení nové toxicity jsou biomarkery, a to zvláště v kombinaci s echokardiografií. V tomto ohledu zmínil prof. Pudil například práci Cardinale D. et al., publikovanou v časopise Circulation v roce 2004. 703 pacientům léčeným vysokodávkovanou chemoterapií byla změřena koncentrace troponinu I před zahájením terapie a po jejím měsíčním podávání. Sledovaná byla míra srdečních příhod. Zdaleka nejvyšší byla ve skupině se zvýšenou koncentrací troponinu I v předchorobí, která dále s léčbou stoupala. Horších výsledků ale dosahovali i pacienti s vysokou úvodní koncentrací a následným poklesem. Naopak nemocní, kteří měli jak v úvodu, tak po podání chemoterapie troponin negativní, srdeční příhody prakticky nezaznamenali. Troponin byl v této práci schopný identifikovat vulnerabilní pacienty vyžadující užší sledování.

„V následných pracích od stejného týmu bylo zjištěno, že pacienti se zvýšenou koncentrací srdečního troponinu profitují ze zařazení ACE-inhibitorů (ACEi) do terapeutického režimu a že zvýšená koncentrace troponinu je nejenom nezávislým prediktorem kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem, ale že vysoce senzitivní troponin je možné v tomto klinickém kontextu použít i k její monitoraci,“ upozornil prof. Pudil.

Kromě vysoce senzitivního troponinu lze k detekci kardiotoxicity použít také natriuretické peptidy a zejména NT-proBNP, jehož koncentrace se zvyšuje při tlakově objemovém přetížení kardiomyocytů. Také v případě NT-proBNP byla dokázána prediktivní hodnota jeho vzestupu pro rozvoj srdečního selhání a pro mortalitu. „To se potvrdilo rovněž na souboru nemocných z našeho pracoviště. U pacientů, kterým koncentrace NT-proBNP stoupala, došlo zpravidla během 1–2 měsíců k srdečnímu selhání. Limitací použití NT-proBNP ale je, že se většina protinádorové léčby podává s velkým množstvím tekutin, které samy o sobě mohou objemově myokard přetěžovat. Přesto patří široce dostupný NT-proBNP ke zlatému standardu diagnostiky kardiotoxicity s dobře zavedenou referenční mezí. Koncentrace nad 30 pg/ml zvyšují riziko rozvoje srdečního selhání asi šestkrát,“ doplnil k tomuto tématu prof. Pudil.

Kromě tradičních a dobře dostupných markerů s robustní evidencí (vysoce senzitivní troponiny, NT-proBNP) jsou v poslední době testovány také markery novější. Tyto novější eseje budou mít pravděpodobně význam v kombinaci s tradičními biomarkery, přičemž jejich použití zvýší senzitivitu a specificitu odhalení kardiotoxicity onkologické léčby. Experimentální biomarkery kardiotoxicity onkologické léčby:

  • Growth differentiation factor-15 (GDF-15)
  • myeloperoxidáza
  • glykogenfosforyláza BB
  • Heart-type of fatty acid binding protein
  • MicroRNA
  • placentární růstový faktor (PlGF)

Prognostické skórovací systémy a predikce rizika krvácení

O použití kardiomarkerů pro nastavení chronické antikoagulační a antiagregační léčby hovořil doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D., z Interní kardiologické kliniky FN Brno – Bohunice: „Prognostické skórovací systémy patří mezi nástroje medicíny založené na důkazech a významné jsou zejména tehdy, pokud má jejich použití vliv na terapeutickou intervenci. S jejich pomocí lze identifikovat pacienty ve zvýšeném riziku, kteří budou profitovat z intenzivnější terapie. Typickým příkladem takových systémů je dvojice CHA2DS2-VASc a HAS-BLED, používaná k indikaci antikoagulační léčby v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u nemocných s fibrilací síní (FiS) tak, aby pacienti měli co nejmenší riziko ischemické CMP za současného přijatelného rizika intrakraniálního krvácení.“

CHA2DS2-VASc a HAS-BLED hodnotí pouze demografické a anamnestické údaje. Do budoucna tak pravděpodobně bude jejich prognostická hodnota zvýšena doplněním o biomarkery. „Na základě velmi robustních dat z rozsáhlé randomizované klinické studie s apixabanem ARISTOTLE bylo vyvinuto skóre ABC (age, biomarkers, clinical history). Ukázalo se, že vůbec nejsilnějším prediktorem ischemické CMP je předchozí CMP nebo TIA, následované zvýšenou koncentrací NT-proBNP a troponinu I a méně významně věkem nemocného. Ostatní faktory jako městnavé srdeční selhání, periferní onemocnění tepen, pohlaví, diabetes nebo hypertenze v osobní anamnéze měly na prognózu minimální vliv. ABC-stroke skóre zahrnující věk, vysoce specifický troponin, NT-proBNP a anamnézu CMP ve srovnání s CHA2DS2-VASc lépe stratifikovalo riziko CMP/systémové embolie a riziko bylo nezávislé na léčbě pacienta (apixaban vs. warfarin),“ uvedl ve svém příspěvku doc. Pařenica.

Obdobné ABC skóre bylo vyvinuto na základě dat ze stejné studie i pro krvácení. Nejvýznamnějšími faktory se ukázala koncentrace stále ještě experimentálního GDF-15 a troponinu T, dále potom věk, koncentrace hemoglobinu a přítomnost předchozí krvácivé příhody. I v případě krvácení bylo ABC skóre superiorní ke skórovacímu systému HAS-BLED. Obě skóre je možné snadno spočítat pomocí webové aplikace (dostupná na https://www.ucr.uu.se/en/services/abc-risk-calculators). ABC skórovací systém může pomoci při klinickém rozhodování například u nízce rizikových nemocných s CHA2DS2-VASC skóre 1. U těchto pacientů je v tuto chvíli indikovaná antikoagulační léčba. Pokud je ale ABC systém vyhodnotí jako nízkorizikové, pak by mohla být část z nich ušetřena antikoagulační léčby a tím i zvýšeného rizika krvácení. Využití ovšem nachází i u pacientů rizikových.

GDF-15, tedy Growth differentiation factor-15, je cytokinin s pleiotropním účinkem, produkovaný v celé řadě orgánů. Fyziologicky se jedná o modulátor stresové odpovědi s protizánětlivým a antiapoptotickým efektem, který zpomaluje agregaci trombocytů. Vyšší koncentrace GDF-15 jsou spojeny s prodlouženým časem krvácení. Koncentrace GDF-15 v krvi zjednodušeně odráží kumulativní míru systémového zánětu a oxidačního stresu v organismu a je elevována během celé řad kardiovaskulárních a jiných onemocnění. Zvýšená koncentrace GDF-15 predikuje vyšší kardiovaskulární a nádorovou morbiditu a mortalitu a zvýšené riziko krvácení při antitrombotické a antikoagulační léčbě. Kromě predikce krvácení lze GDF-15 použít především v kombinaci s NT-proBNP v diagnostice chronického srdečního selhání nebo akutního koronárního syndromu (AKS).

Doc. Pařenica krátce pohovořil také o využití biomarkerů v nastavení duální protidestičkové léčby (DAPT) u nemocných po AKS. Současným zlatým standardem, vycházejícím ze studie PLATO, je plošné roční podávání DAPT všem pacientům i za cenu rizika krvácení. K odhadu individuálního rizika krvácení po AKS lze použít skóre PRECISE-DAPT, validované na 15 000 pacientech po perkutánní koronární intervenci. Hodnota skóre PRECISE-DAPT 25 odpovídá riziku krvácení nad 1 % a u těchto pacientů se doporučuje zkrácená DAPT po dobu šesti měsíců.

Pět nejsilnějších prediktorů pro krvácení podle PRECISE-DAPT:

  • věk
  • předchozí krvácení
  • leukocytóza
  • zvýšená koncentrace hemoglobinu
  • zvýšená kreatinová clearance

Studie PLATO zahrnovala i biomarkerovou subanalýzu s hodnocením koncentrace GDF-15. Koncentrace GDF-15 nad 1 800 ng/l byla spojena s asi trojnásobným rizikem krvácení jak vstupně, tak i měsíc po AKS. „Do budoucna se tak předpokládá sestavení ekvivalentu ABC skóre pro nastavení DAPT po AKS. Podle modelu z časopisu Journal of the American Heart Association z roku 2017 by měl kromě koncentrace GDF-15 zahrnovat také věk, přítomnost diabetu a vstupní funkci ledvin. Tento model možná PRECISEDAPT časem nahradí, jeho použití je ale třeba validovat ve velkých klinických studiích,“ upozornil doc. Pařenica. „GDF-15 je dosud pouze experimentálním markerem, který není hrazen ze systému veřejného zdravotního pojištění. Předpokládá se však, že tento marker bude výhledově značně nabývat na významu a jeho stanovení bude rutinně dostupné,“ podotkl doc. Pařenica.

MUDr. Tereza Rádl

MUDr. Tereza Rádl


LF MU v Brně dokončila v roce 2016. Profesně se věnuje anesteziologii a urgentní medicíně, kromě toho je studentkou postgraduálního studia. V současné době je na mateřské dovolené a píše pro zdravotnická média. Mezi její koníčky patří cestování, outdoorové sporty, běhání a amatérské divadlo.

Vyhledáváte ve všech kategoriích
Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Nebyly nalezeny žádné články.
Zadejte hledaná slova a/nebo zvolte kategorii, která vás zajímá.