Idiopatický normotenzní hydrocefalus je onemocnění vyskytující se typicky u seniorů. Manifestuje se poruchou chůze, demencí a sfinkterovými potížemi. Zkratová operace může mít terapeutický efekt na všechny příznaky včetně demence, která je u tohoto onemocnění léčitelná. Hlavní roli ve výběru pacientů, u nichž lze předpokládat pozitivní vliv operace, má řádná diferenciální diagnostika a provádění suplementárních testů. Použití likvorového tripletu u těchto pacientů je přínosem v diferenciální diagnostice, pro zjistění koincidence dalších nemocí, sledování efektu zkratové operace a získání dalších poznatků v této oblasti.

Úvod

Normotenzní hydrocefalus (NTH) je specifickou formou komunikujícího hydrocefalu, kdy je dilatace komorového systému mozku doprovázena klinickou trias sestávající z poruchy chůze, demence a poruchy sfinkterových funkcí při normálním tlaku mozkomíšního moku (MM) během lumbální punkce (60–240 mm vodního sloupce, respektive 4,4 mmHg až 17,7 mmHg).¹

I když je hodnota otevíracího tlaku při lumbální punkci v normálním rozmezí, mívají pacienti s NTH tento tlak mírně zvýšený oproti kontrolní skupině. K jeho přechodné elevaci dochází především v noci. Termín NTH se poprvé objevuje v doktorské práci dr. Salomona Hakima v roce 1964² a o rok později také v článku publikovaném v New England Journal of Medicine dr. Adamsem, kde je jako spoluautor uveden dr. Hakim.³ Autoři zde popisují specifický syndrom – dilatovaný komorový systém bez známek elevovaného nitrolebního tlaku, který se klinicky projevuje poruchou chůze, demencí a inkontinencí. Pokud je anamnesticky známé dřívější poškození mozkové tkáně – trauma, iktus, subarachnoidální krvácení nebo nádor, označujeme NTH jako sekundární. Ve většině případů ale žádný takový faktor známý není a pak je NTH v tomto případě označován jako idiopatický (iNTH).

Kompletní trias bývá ale vyjádřena u necelé poloviny pacientů. Ojemann a Fischer⁴ byli mezi prvními, kteří zdůrazňovali poruchu chůze jako hlavní klinický příznak NTH. Zároveň je typicky prvním symptomem.5 Kognitivní profil u pacientů s NTH připomíná subkortikální demenci. Je charakteristický poruchou pozornosti, zpomalením myšlenkového procesu, apatií, netečností, poruchou učení, ztrátou motivace a poruchou paměti.1 V kognitivním profilu bývá u jednotlivých pacientů poměrně velká variabilita. Porucha kognitivních funkcí je při včasné a adekvátní léčbě reverzibilní. Proto také bývá NTH označován jako léčitelná demence. Inkontinence je nejméně prozkoumaným symptomem z klasické trias. V počátečních stadiích choroby se objevuje zvýšená frekvence a urgence močení bez inkontinence.¹ Později s progresí se může změnit na močovou inkontinenci intermitentní či trvalou. V pozdní fázi onemocnění se vzácně může objevit i inkontinence stolice.

Za základní zobrazovací metodu při diagnostice NTH lze považovat magnetickou rezonanci (MR) (obrázek 1). Oproti výpočetní tomografii (CT) nabízí několik výhod.⁶ Umožňuje jednoznačně se vyjádřit k případné stenóze Sylviova mokovodu, která má podobné klinické příznaky, ale zcela rozdílnou terapii (endoskopické ošetření). Nabízí také potenciál v diferenciální diagnostice a vyšetření komorbidit – cerebrovaskulární choroby, identifikace periventrikulárních změn aj.

Na horním obrázku (A) typický MR obraz v koronárním řezu na T1-vážené sekvenci u pacienta s iNTH s nálezem dilatovaného komorového systému (*), oploštělé gyri a vymizelé sulky (označeno oválem) a zvětšená Sylviova rýha (označeno šipkou). Na dolních snímcích (B) pacient s difuzním rozšířením subarachnoidálních prostor proporcionálně k ventrikulomegalii s otevřenými subarachnoidálními prostory na konvexitě (označeno šipkou) odpovídající atrofii mozku.

Diferenciální diagnostika (tabulka 1) zahrnuje řadu onemocnění, která mohou určitým způsobem napodobit alespoň některý z příznaků NTH.1 Je nutno vyloučit, že klinické potíže způsobuje jiné onemocnění. Navíc pacient může trpět jak NTH, tak i dalšími chorobami. Pouhá selekce pacientů na základě klinického vyšetření a nálezu na zobrazovacích metodách nebyla příliš přesná.⁷ Predikce efektu zkratové operace se pohybovala na základě pouze klinických příznaků mezi 27 % až 53 % a v kombinaci s CT vyšetřením dosahovala 58 %. Proto bylo do klinické praxe zavedeno několik suplementárních testů, jejichž účelem bylo zvýšit prediktivní hodnotu efektu zkratové operace. Mezi nejvíce rozšířené patří tzv. tap test neboli jednorázové (některými autory popřípadě i opakované) odpouštění MM, dále lumbální infuzní test se stanovením tzv. výtokového odporu (test schopnosti vstřebávat MM) a zevní lumbální drenáž (sledování efektu derivace MM na klinický stav pacienta). Poslední dva zmiňované testy jsou v současnosti považovány za nejvíce senzitivní a specifické testy.⁸

Jak vyplývá z tabulky, jedná se o poměrně širokou škálu onemocnění, která mohou mít alespoň jeden z příznaků podobající se klinickému obrazu iNTH. U některých z uvedených nemocí, zejména v počátečních stadiích, může být rozlišení obtížnější. Naopak u jiných nemusí činit diferenciální diagnostika výraznější obtíže. A také nelze opomenout, že jednotlivá onemocnění se pak mohou u některých pacientů vyskytovat současně. Ojediněle je zařazení chorob v tabulce diskutabilní – amyotrofická laterální skleróza.

Biomarkery

Měření biomarkerů v MM odráží neuropatologické změny mozkové tkáně a hraje tak důležitou roli ve stanovení etiologických mechanismů vedoucích k tomuto stavu. Navíc biomarkery mohou upřesnit diagnózu NTH a také odlišit jiná neurologická onemocnění, která mohou napodobovat NTH, ale nelze u nich očekávat efekt zkratové operace. Demence bývají jednou z nejčastěji zvažovaných onemocnění v rámci diferenciální diagnostiky NTH, u kterého porucha chůze zpravidla předchází poruše kognitivních funkcí. Nejčastěji se vyskytující Alzheimerova demence (AD) je pak první demencí zvažovanou v rámci diferenciální diagnostiky. Přehled srovnání biomarkerů u iNTH a AD je uveden v tabulce 2.⁹

Materiál a metody

Vzorky MM byly získány od pacientů, u kterých byly prováděny suplementární testy (lumbální infuzní test a zevní lumbální drenáž) na iNTH a/nebo podstoupili zkratovou operaci. Zkratové operace jsou indikovány u pacientů, kteří mají předpoklad zlepšení klinického stavu po operačním výkonu. Nemocní, kteří na základě provedeného testování nemají předpoklad příznivého efektu chirurgické terapie, podstupují pouze zmíněné testy. Všem pacientům byla odebrána důkladně anamnéza, především se zaměřením na onemocnění a poškození centrální nervové soustavy, současně byli řádně klinicky vyšetřeni včetně analýzy videodokumentace pořízené při 10metrovém testu chůze. Kognice byla vyšetřena pomocí Mini-Mental State Examination (MMSE) neboli krátkého testu kognitivních funkcí, Addenbrookského kognitivního testu revidovaného v roce 2010 (ACE-R) a Montrealského kognitivního testu (MoCA). Standardní zobrazovací metodou bylo provedení MR mozku, která je nezbytná pro klasifikaci hydrocefalu a verifikaci, že lze provést suplementární testy (ty nelze provádět v případě obstrukčního hydrocefalu).

Vzorky MM byly odebrány pomocí lumbální punkce a u pacientů se zavedeným shuntem punkcí z rezervoáru nebo komůrky ventilu, které jsou umístěny v podkoží na hlavě a odběr je tak minimálně zatěžující na rozdíl od lumbální punkce. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas schválený Etickou komisí FN Brno. Stanovení β-amyloidu 1-42, celkového tau proteinu i fosforylovaného tau proteinu probíhalo na přístroji firmy Roche cobas® 8000 s modulem e 801, který využívá elektrochemiluminiscenčního nekompetitivního stanovení pomocí reagencií 2. generace (tabulka 3).

Výsledky

Od 1. 1. 2019 do 31. 12. 2021 bylo odebráno celkem 41 vzorků MM u 30 pacientů s iNTH. Průměrný věk pacientů byl 68,9 let, medián 71,5 roku. Nejmladšímu pacientovi bylo 51,0 roku a nejstaršímu 78,6 let. 11 pacientů podstoupilo pouze testování a zkratová operace u nich nebyla indikována.

U 19 nemocných byla indikována zkratová operace a u 11 těchto pacientů byly získány vzorky jak před operací, tak i po ní, průměrně za 9,3 měsíce s minimem 1,9 měsíce a maximem 20,0 měsíce. Výsledky jsou přehledně uvedeny v tabulce 4.

Celkově byla ve skupině těchto pacientů snížena hladina β-amyloidu a hladiny tTau a pTau proteinů byly snížené. Statisticky významné rozdíly mezi jednotlivými podskupinami nebyly prokázány. Mírně zvýšený byl poměr tTau/β-amyloidu a také poměr pTau/β-amyloidu kromě podskupiny pacientů pouze testovaných. Dva pacienti s implantovaným shuntem (10,5 % operovaných) nebyli zlepšeni. Oba měly nízkou (podprůměrnou vzhledem k ostatním pacientům ve skupině) hladinu β-amyloidu a výrazněji zvýšené patologické poměry tTau/β-amyloidu a pTau/β-amyloidu. U tří pacientů (10 %) byla snížená hladina β-amyloidu a zároveň zvýšená hodnota tTau a pTau proteinu a u osmi (26,7 %) pacientů byl nález snížené hladiny β-amyloidu doprovázen patologickými poměry tTau/β-amyloidu a pTau/β-amyloidu.

Diskuse

Porucha resorpce MM vede k jeho patologickému toku do periventrikulárních oblastí mozku a  indukuje tak kaskádu patologických procesů, jako je edém a následné neuronální degenerativní změny.¹⁰ Měření různých biomarkerů v MM tak odráží neuropatologické změny mozkové tkáně a může hrát důležitou roli ve stanovení etiologických mechanismů vedoucích k tomuto stavu. Navíc biomarkery mohou upřesnit diagnózu iNTH a zároveň odlišit jiná neurologická onemocnění, která mohou napodobovat iNTH, ale nelze u nich očekávat efekt zkratové operace.¹¹ Limitujícím faktorem těchto biomarkerů je ale multifaktoriální etiologie iNTH, kdy většina těchto biomarkerů není specifická pro iNTH a výsledky mohou být navíc zkresleny koincidencí s řadou dalších neurologických onemocnění. Typickým příkladem je pak například limitace v rozlišení samotného iNTH a jeho koincidence s AD¹² a predikce efektu zkratové operace na kognitivní funkce v tomto případě.¹³ Významné je sledování biomarkerů v čase a jejich změna, typicky před operací a po ní, kdy můžeme sledovat efekt operace a také případnou progresi komorbidit.

Na odstraňování mozkových metabolitů se podílí glymfatický systém mozku, kdy MM a intersticiální tekutina proudí přes perivaskulární prostory do meningeálních a cervikálních lymfatických cév. Glymfatický flux je ovlivňován arteriálními pulzacemi vzniklými během srdečního cyklu a změněnou intrakraniální tlakovou pulzatilitou. Proces očišťování mozkové tkáně probíhá především v době spánku. U pacientů s iNHT se popisuje spánková porucha, respektive obstrukční spánková apnoe až u 90 % pacientů, která způsobuje dysfunkci glymfatického systému a tím zvýšenou agregaci β-amyloidu. Porucha glymfatického systému se vyskytuje jak u AD, tak u iNPH. Kromě toho se setkáváme s dalšími patologickými jevy u obou těchto nemocí – zánětlivými změnami nebo změnami aquaporinu 4.¹⁴ Lze se tak v literatuře setkat i s pojmem AD-NTH syndrom, kde autoři popisují, že porucha likvorodynamiky vede ke vzniku těchto onemocnění. U pacientů se sníženou produkcí MM vzniká AD a u pacientů se sníženou resorpcí MM NTH. Vznik jednoho onemocnění pak potencuje vznik toho druhého.¹⁵

β-amyloid je snížený jak u iNTH, tak i u AD ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých pacientů. Tau protein je mikrotubulární protein a je ukazatelem neuronální degenerace.¹⁶ Tau a fosforylovaný tau protein jsou zvýšené u AD, ale u pacientů iNTH a zdravých kontrol jsou normální nebo snížené, což je možné využít k rozlišení pacientů s AD a iNTH. U iNTH se předpokládá, že snížená produkce β-amyloidu vzniká v důsledku sníženého mozkového metabolismu v periventrikulární oblasti^17,18 a intersticiální depozita β-amyloidu jsou následkem porušené funkce glymfatického systému. Někteří autoři také upozorňují na rostrokaudální dynamiku biomarkerů MM (rostrokaudální – podél dlouhé osy těla, od hlavy sestupně ke konci těla).¹⁹

Výsledky v našem souboru pacientů potvrzují celkově sníženou hladinu β-amyloidu u pacientů s iNTH a snížené hladiny tTau a pTau proteinů. U pacientů s elevovanými hladinami těchto proteinů, popřípadě patologickými hodnotami tTau/β-amyloidu a pTau/β-amyloidu, lze předpokládat AD nebo kombinaci iNTH a AD. Limitem našeho souboru je menší množství pacientů a nezanedbatelné individuální rozdíly mezi nimi.

Závěr

Použití likvorového tripletu je užitečné v diferenciální diagnostice idiopatického normotenzního hydrocefalu vzhledem k přesnějšímu odlišení od Alzheimerovy demence nebo stanovení koincidence těchto dvou onemocnění. Sledování biomarkerů s časovým odstupem dovede zhodnotit efekt operace na biochemické úrovni, lépe porozumět těmto procesům a také potvrdit případný rozvoj Alzheimerovy demence v průběhu času.