Biomarkery jsou integrální součástí moderní medicíny a užívají se nejenom pro diagnostiku a monitoring nemocných, ale také k odhadu jejich prognózy. Onemocnění COVID-19, které způsobuje nový typ koronaviru SARS-CoV-2, představuje obrovskou zátěž pro samotné pacienty i zdravotnický systém. Časná prognostikace nakažených je klíčová pro alokaci v době pandemie vzácných zdrojů – zatímco nízce rizikoví nemocní by mohli být směřováni k časnému propuštění do domácí péče. Léčbu vysoce rizikových je v řadě případů vhodné intenzifikovat již v počátku onemocnění.
Onemocnění COVID-19 je ve zvýšené míře komplikováno kardiovaskulárními příhodami v čele s arytmiemi, akutními koronárními syndromy a srdečním selháním. Nějaká forma kardiovaskulární abnormality se objevuje až u třetiny hospitalizovaných a poškození srdečního svalu bylo při patologickém zkoumání odhaleno u asi 40 % zemřelých. Potíže kardiovaskulárního charakteru jsou také častou součástí syndromu long-COVID. Pacienti s chronickým onemocněním srdce a cév jsou zároveň ve vyšším riziku vážného průběhu choroby. Kromě sepse se na kardiovaskulárním poškození podílí hypoxie, hypoperfuze, koagulopatie a trombotické stavy, adrenergní stimulace a přímé poškození endotelu, mediované přes vstupní receptor viru ACE-2. Již z prvních publikací týkajících se onemocnění COVID-19 je zřejmé, že postižení vykazují elevované koncentrace markerů jako IL-6, ferritin, srdeční troponiny nebo D-dimer a jejich zvýšené koncentrace jsou spojeny s horší prognózou.
GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15) patří zatím mezi méně využívané biomarkery, v některých českých nemocnicích je ale už jeho stanovení možné. Jedná se o cytokinin s pleiotropním účinkem, produkovaný v celé řadě orgánů. Fyziologicky působí jako modulátor stresové odpovědi s protizánětlivým a antiapoptotickým efektem, zabraňuje rovněž aktivaci integrinu a tím zpomaluje agregaci trombocytů. Vyšší koncentrace GDF-15 jsou tak spojeny s prodlouženým časem krvácení. Koncentrace GDF-15 v krvi zjednodušeně odráží kumulativní míru systémového zánětu a oxidačního stresu a je zvýšená během sepse a celé řady kardiovaskulárních a jiných onemocnění. Zvýšená koncentrace GDF-15 predikuje vyšší kardiovaskulární a nádorovou morbiditu a mortalitu a zvýšené riziko krvácení při antitrombotické a antikoagulační léčbě. Vzhledem k tomu, že COVID-19 provází septický stav, v jehož patofyziologii hraje zásadní roli poškození výstelky krevních cév – endotelu, je použití GDF-15 v tomto klinickém kontextu nasnadě. Prognostický význam GDF-15 u pacientů s COVID-19 hodnotila prospektivní observační studie norských autorů, která byla recentně uveřejněna v časopise Circulation 2020.
Do klinického sledování bylo zahrnuto celkem 123 konsekutivních symptomatických pacientů, kteří byli hospitalizováni s laboratorně potvrzeným onemocněním COVID-19. Medián jejich věku dosáhl 59,6 let, častěji se jednalo o muže (58 %). Sledovaná populace frekventně trpěla komorbiditami, téměř třetina vykazovala zvýšený krevní tlak a podobný počet byl obézní, diabetem trpělo 17 % z nich a jiné předchozí kardiovaskulární onemocnění se týkalo 15 %. Vzorky byly odebrány při vstupu do studie, u části pacientů po třech a devíti dnech. Primárním sledovaným parametrem byla nutnost pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP), případně úmrtí během stejné hospitalizace. Prognostický význam jednorázově odebraného, respektive sériově odebraného GDF-15, byl porovnán s významem již plně etablovaných biomarkerů. Jako zvýšená koncentrace GDF-15 byla hodnocena pro věk stratifikovaná koncentrace nad 95. percentilem hodnot naměřených u zdravých dobrovolníků (tato již známá data poskytl výrobce testu Roche Diagnostics).
Z celkem 123 účastníků byla koncentrace GDF-15 zvýšená u 97 jedinců (79 %) a vyšší koncentrace byly spojeny jak s virémií SARS-CoV-2 detekovatelnou z krevní plazmy, tak s hypoxémií (p <0,001 u obojího). Pro koncentraci GDF-15 a saturaci periferní krve kyslíkem (SpO2) se demonstrovala nezávislá nepřímá úměra, a to i u subjektů, které netrpěly na dušnost. Marker by tak mohl vést k časné identifikaci hypoxemických nemocných, kteří z nějakého důvodu dušnost nepociťují. To je o to důležitější, že onemocnění COVID-19 je známé rapidními a do jisté míry nečekanými propady v klinickém stavu. Virémie se objevila u celkem 39 % participantů. Zatímco u pacientů z kvartilu s nejnižší koncentrací GDF-15 byla detekována jen v 13 % případů, u nejvyššího kvartilu to bylo v 60 %.
Události primárního sledovaného parametru nastaly u necelé třetiny souboru (28 %). Obecně se jednalo o starší pacienty, častěji diabetiky, kteří měli při přijetí nižší SpO2 a vykazovali vyšší hodnoty při hodnocení podle National Early Warning Signs (NEWS) skóre. Tito pacienti, kteří museli být léčeni na JIP nebo zemřeli, vykazovali skoro dvojnásobný medián vstupní koncentrace GDF-15 ve srovnání s ostatními nemocnými (4 225 versus 2 187 pg/ml, p <0,001). U všech osmi subjektů s COVID-19, které zemřely, přesahovala koncentrace GDF-15 celostudijní medián. Vyšší než mediánová byla koncentrace také u 27 z 31 z těch, kteří byli přijati na JIP (81 %). Signifikantní spojitost mezi vyšší koncentrací GDF-15 a častějším výskytem událostí primárního sledovaného parametru přetrvávala i po statistické úpravě korigující vliv věku, pohlaví, BMI, eGFR a infarktu myokardu, srdečního selhání nebo fibrilace síní v osobní anamnéze. Koncentrace GDF-15 byla navíc silnějším prediktorem nepříznivého průběhu než koncentrace jiných, běžně používaných markerů (IL-6, CRP, prokalcitonin, ferritin, D-dimer, srdeční troponin-T a NT-proBNP). Z uvedených biomarkerů nejlépe s koncentrací GDF-15 korelovala koncentrace prokalcitoninu (korelační koeficient 0,64). Po statistické úpravě pro možné zavádějící faktory přetrvala prognostická významnost pro události primárního sledovaného parametru jen u GDF-15, IL-6, CRP, prokalcitoninu a ferritinu.
Jako optimální cut-off hodnota GDF-15 pro diskriminaci rizika hospitalizace na JIP nebo úmrtí se na základě Youdenova indexu ukázala vstupní koncentrace 2 252 pg/ml. Její použití pro určení rizika událostí primárního sledovaného parametru vykazovalo senzitivitu 1,0 a specificitu 0,52. Kromě toho bylo pozorováno, že podstatná není jen vstupní koncentrace GDF-15, ale i její trend. Zatímco u pacientů, kteří skončili na JIP nebo zemřeli, koncentrace GDF-15 mezi dny 0 a 3 stoupala, u ostatních mírně klesala (medián +1 208 pg/ml versus −86 pg/ml, p <0,001). Mezi 3. a 9. dnem potom u nemocných, kteří zaznamenali událost primárního sledovaného parametru, dále vzrostla až na medián 8 031 pg/ml, u ostatních stagnovala. Koncentrace GDF-15 po 9 dnech ale byly známé jen pro malou část souboru a tato data je třeba brát s určitou rezervou. Po statistické úpravě pro vstupní charakteristiky koreloval trend mezi dny 0 a 3 s rizikem přijetí na JIP nebo úmrtí vedle GDF-15 také pro IL-6, nikoliv však pro další biomarkery, včetně již zmiňovaného prokalcitoninu.
Autoři v publikaci shrnuli, že koncentrace GDF-15 u hospitalizovaných nemocných s COVID-19 představuje silný prognostický nástroj, který je nezávislý na již etablovaných biomarkerech. Kromě samotné vstupní koncentrace lze ke zpřesnění prognózy použít také trend při sériovém měření mezi dny 0 a 3. Tyto poznatky mohou vést ke kvalitnější triáži nemocných a cílenější péči. Naopak jako limitaci při interpretaci závěrů studie uvedli relativně nepočetnou velikost souboru. Kromě toho se jednalo o výhradně hospitalizované pacienty s akutní infekcí. Pro odhalení možností použití GDF-15 u nemocných s COVID-19 v primární a přednemocniční péči bude potřeba provést další studie. Zajímavá by mohla být také jeho role v identifikaci a hodnocení pacientů s dlouhodobými následky onemocnění, takzvaným long-COVID.