GDF-15 (Growth Differentiation Factor 15) je protein, který se fyziologicky vyskytuje v nízkých koncentracích v řadě tkání a orgánů včetně jater, ledvin, srdce nebo plic. Hladiny GDF-15 stoupají v odpovědi na přítomnost zánětu, hypoxii, poškození tkáně, nádorové bujení nebo při postižení myokardu. Zvýšené koncentrace cirkulujícího GDF-15 jsou spojeny s nárůstem mortality u nemocných s akutními koronárními syndromy, fibrilací síní nebo srdečním selháním. Vyšší hladiny GDF-15 mohou být prediktorem i dalších komplikací akutních koronárních syndromů, včetně krvácení, rizika recidivy infarktu nebo rozvoje srdečního selhání. Hodnoty GDF-15 jsou také spojeny s odhadem rizika krvácivých komplikací antikoagulační léčby u nemocných s fibrilací síní. Role GDF-15 jako biomarkeru v kardiologii není však pevně stanovena. V současné době je publikováno značné množství studií, které hledají význam GDF-15 u celého spektra kardiovaskulárních onemocnění.
Úvod
GDF-15 (Growth Differentiation Factor 15) je protein, který patří do cytokinové skupiny transformujících růstových faktorů β (TGF-β). Fyziologicky se vyskytuje v nízkých koncentracích v řadě orgánů včetně jater, ledvin, srdce nebo plic.1 Medián hodnot koncentrací GDF-15 v plazmě u zdravé dospělé populace je 762 ng/l (25.–75. percentil, 600–959 ng/l).2 Fyziologicky se vyšší koncentrace GDF-15 vyskytují ve vyšším věku a v těhotenství, kdy jsou produkovány placentou. Proto je nutné při interpretaci naměřených hodnot GDF-15 zohlednit věk nemocného. V tab. 1 jsou uvedeny hodnoty plazmatické koncentrace GDF-15 v závislosti na věku. Funkce GDF-15 v organismu není zcela objasněna. Nejpravděpodobnější úloha GDF-15 spočívá v regulaci metabolismu,3 popřípadě v regulaci cest zánětu, reparace a růstu buněk a v řízení apoptózy.1 Hladiny GDF-15 stoupají při celé řadě stavů: při zánětu, hypoxii nebo poškození tkáně. Mimo známý vzestup hladin GDF-15 u nemocných s nádorovým onemocněním, renální insuficiencí, diabetem či v sepsi nárůst hodnot GDF-15 provází i řadu kardiovaskulárních patologií.2,4
Zvýšené sérové koncentrace GDF-15 byly zjištěny u nemocných s chronickými i akutními koronárními syndromy, se srdečním selháním4 nebo fibrilací síní (FS)5. Míra zvýšení hodnot GDF-15 u těchto stavů často koresponduje se závažností či prognózou onemocnění.4 Díky této skutečnosti se nabízí využití GDF-15 jako prognostického biomarkeru a řada publikovaných prací, jak budeme rozebírat dále, toto využití podporuje. Hladiny GDF-15 vypadají jako slibný ukazatel negativního vývoje kardiovaskulárních onemocnění, a to ukazatel často nezávislý na tradičních rizikových faktorech, včetně biomarkerů jako vysoce senzitivní srdeční troponin T (hs TnT), N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP) a vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs CRP).6,7,8 Na GDF-15 a ostatní biomarkery se vyplatí nahlížet jako na skupinu vzájemně se doplňujících ukazatelů. Dobrým příkladem je subanalýza dat ze studie Val-HeFT, kdy riziko mortality bylo největší v případě zvýšených hladin GDF-15 v kombinaci se zvýšením NT-proBNP nebo hs TnT.6
Důležité je si uvědomit, že GDF-15 je nespecifický marker, který je syntetizován řadou tkání a orgánů, a to i v případě kardiovaskulárních onemocnění. Dle animálních modelů srdečního selhání a infarktu myokardu může být GDF-15 produkován jak kardiomyocyty, tak i buňkami v aterosklerotických plátech,9 nicméně zvýšené koncentrace GDF-15 nebudou jistě dány jen zvýšenou produkcí v kardiovaskulárním systému. V tomto směru bylo zajímavým zjištěním, že u nemocných s neischemickou kardiomyopatií, jejichž stav si vyžádal zavedení oběhové podpory a kteří měli vysoké hladiny cirkulujícího GDF-15, nebyla syntéza proteinu GDF-15 v komorových kardiomyocytech prokázána.10,11 Proto je více než zjevné, že GDF-15 je biomarker, jehož hladina odráží vliv několika patologických procesů, včetně celkového stavu organismu.
Ačkoliv testování parametru GDF-15 je dostupné, není zcela pevně zakotvena role GDF-15 u onemocnění srdce a cév. V současné době je publikováno značné množství klinických dat o GDF-15 u celého spektra pacientů s kardiovaskulárními nemocemi. V dalším textu se budeme zabývat významem GDF-15 u tří základních skupin onemocnění srdce, a to u srdečního selhání, FS a akutních koronárních syndromů.
GDF-15 jako biomarker u srdečního selhání
Význam GDF-15 byl testován jako prognostický marker u nemocných se srdečním selháním. Víme, že pacienti, kteří mají srdeční selhání, mají hodnoty cirkulujícího GDF-15 zvýšené oproti zdravé populaci.12 Tento vzestup je srovnatelný u nemocných se srdečním selháním se sníženou (HFrEF) i zachovalou ejekční frakcí levé komory (HFpEF).12 V tomto bodě se nabízí paralela k NT-proBNP, které hraje klíčovou roli ve stanovení diagnózy srdečního selhání. Dle posledních doporučení Evropské kardiologické společnosti je stanovení výše NT-proBNP základní diagnostický krok.13 Zdá se, že není ani přítomen významný rozdíl v hodnotě cirkulujícího GDF-15 mezi pacienty s dilatační nebo ischemickou kardiomyopatií.12 Toto zjištění není překvapivé v kontextu absence změny hodnot GDF-15 v závislosti na hrubším parametru, kterým je systolická funkce levé komory. Protein GDF-15 se také jeví jako stabilně zvýšený biomarker u HFrEF bez ohledu na přítomnost FS. V této vlastnosti je GDF-15 odlišným markerem od NT-proBNP, který na změnu srdečního rytmu reaguje a je také v závislosti na přítomném srdečním rytmu interpretován.14 Stabilita hladiny GDF-15 bez ohledu na přítomný rytmus může být za určitých okolností přínosná. Hladiny GDF-15 můžeme více interpretovat jako obraz dlouhodobého stavu srdečního selhání bez kolísání při akutní změně klinické situace. Koncentrace cirkulujícího GDF-15 odpovídají stupni srdečního selhání a jsou schopny predikovat klinický průběh onemocnění, jak ukazují některá data. Dle analýzy vzorků studie HF-ACTION, která hodnotila význam pohybové aktivity u pacientů s HFrEF, byla nalezena korelace mezi funkční třídou NYHA a výší hladin GDF-15. Dále byly vyšší hladiny GDF-15 asociovány s vyšší celkovou mortalitou.15 Tyto výsledky potvrdila i subanalýza studie PARADIGM-HF, která testovala léčbu sacubitril-valsartanem oproti enalaprilu u HFrEF. V této analýze byla zjištěna vazba hladin GDF-15 na věk, přítomnost diabetu, hladiny sérového kreatininu, hs TnT, NT-proBNP a pokročilou třídu NYHA. Navíc nejen vstupní hladiny GDF-15, ale i jejich změny, resp. vzestup, predikovaly celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu, nutnost hospitalizace či hospitalizace pro srdeční selhání, a to i po adjustaci na demografické, klinické a laboratorní parametry (NT-proBNP, hs TnT). Zajímavým poznatkem bylo to, že po adjustaci byly hladiny GDF-15 nezávislé na hodnotách ostatních biomarkerů.7 Doposud však není zcela jasné, zda a jak reagují hladiny GDF-15 na léčbu srdečního selhání. K dispozici máme nejednoznačné výsledky. Na jedné straně byl dokumentován přechodný pokles hladin GDF-15 při podání terapie serelaxinem u nemocných s akutním srdečním selháním. Nutné je však poznamenat, že tento pokles byl přítomen i v kontrolní větvi, byť méně významný, a dále se jednalo pouze o přechodný rozdíl.16 U chronického HFrEF nebyl prokázán vliv léčebných intervencí na hladiny GDF-15.6,7 Ačkoliv terapie sacubitril-valsartanem v již citované studii PARADIGM-HF měla příznivý vliv na stav nemocných, nebyl zaznamenán významný rozdíl ve změnách hodnot GDF-15 mezi větvemi.7 Obdobný neutrální vliv léčby na hladiny GDF-15 byl zachycen i ve studii Val-HeFT, která ukázala jinak příznivý vliv podávání valsartanu na kardiovaskulární kompozitní endpoint u nemocných s HFrEF.6
Změny hladin GDF-15 byly také sledovány u nemocných s nefarmakologickou léčbou srdečního selhání: u pacientů, u kterých byla zavedena resynchronizační léčba srdečního selhání, a u nemocných v terminálních fázích srdečního selhání napojených na mimotělní oběhovou podporu. Vliv resynchronizační léčby srdečního selhání na hladiny GDF-15 je nedořešeným tématem. Dle limitovaných dat na malém souboru nemocných byly dokumentovány příznivé změny hladin GDF-15 v případě, kdy došlo ke zkrácení QRS komplexu o více než 20 ms po zavedení resynchronizační léčby.17 Výsledky této malé práce však nebyly potvrzeny jinou studií, kdy mezi klinicky definovanými respondery a non-respondery na resynchronizační léčbu nebyl přítomen významný rozdíl v samotné změně hladin GDF-15 ani v hodnotě NT-proBNP. Za zmínku však stojí, že non-respondeři měli vyšší preimplantační hladiny GDF-15 i NT-proBNP než respondeři, což se může podílet na negativním výsledku studie. V této studii byl GDF-15 jednoznačným prediktorem mortality a morbidity.18 Hladiny GDF-15 byly hodnoceny i u nemocných s terminálním srdečním selháním, jejichž stav si vyžádal zavedení oběhové podpory. Zlepšení celkového stavu pacientů a hemodynamických parametrů po zavedení oběhové podpory bylo spojeno s poklesem hladin cirkulujícího GDF-15, kdy možným mechanismem je redukce oxidativního stresu organismu.10,11
Význam GDF-15 u fibrilace síní
GDF-15 u nemocných s FS je považován za nadějný ukazatel rizika vzniku krvácivých komplikací při antikoagulační léčbě a rizika celkové mortality. FS je významným, dle některých údajů nejvýznamnějším, rizikovým faktorem vzniku ischemické cévní mozkové příhody a ischemická cévní mozková příhoda je nevýznamnější komplikací FS.19 Ačkoliv antikoagulační léčba snižuje významně riziko kardioembolizační cévní mozkové příhody při FS, je zatížena rizikem krvácení včetně závažných krvácivých příhod jako krvácení do centrálního nervového systému. Riziko krvácivých komplikací není u všech pacientů s FS stejné, ale je závislé na řadě demografických, klinických a laboratorních faktorů. Dále také závisí na druhu zavedené antikoagulační léčby. Individuální riziko krvácení je do určité míry možné posoudit pomocí skórovacích systémů. Nejvíce rozšířený je systém HAS-BLED a ORBIT skóre.19 Tyto skórovací systémy jsou však zatíženy určitou nepřesností, a proto jsou vytvářeny nové modely pro stanovení rizika krvácivých komplikací s odlišnými vstupními parametry, včetně využití nových biomarkerů. Jedním z možných skórovacích systémů založených na biomarkerech je ABC-bleeding skóre (z angl. Age, Biomarker, Clinical history). Toto skóre, které zahrnuje i biomarkery (GDF-15, hs TnT a hemoglobin), je dle některých dat silnější v predikci krvácivých komplikací u nemocných s FS než klasické skórovací systémy.20
ABC-bleeding skóre bylo vytvořeno a následně validováno na kohortách studií s novými antikoagulancii apixabanem a dabigatranem: ARISTOTLE21 a RE-LY22 . Pacienti ve studii ARISTOTLE představovali derivační kohortu. V této kohortě byly nejsilnějšími prediktory krvácivých komplikací hladiny GDF-15, hemoglobinu a hs TnT, věk a anamnéza proběhlého předchozího krvácení. Tyto nejvýznamnější parametry pak byly následně zahrnuty do finálního prediktivního modelu. Vzorky kohorty studie RE-LY byly použity jako validační. V obou studiích byla zjištěna vyšší výpovědní hodnota ABC-bleeding skóre oproti HAS-BLED a ORBIT skóre: ARISTOTLE (c-index 0,68 vs. 0,61, resp. 0,65), RE-LY (c-index 0,71 vs. 0,62, resp. 0,68).20 Obdobná data máme k dispozici z biomarkerové podstudie ENGAGE AF-TIMI 48 s edoxabanem (c-index 0,69 pro ABC-bleeding skóre vs. 0,62 pro HAS-BLED skóre).23 Nicméně je nutné zmínit, že existují i kontroverzní data, která význam ABC-bleeding skóre snižují,24 navíc výše uvedené hodnoty c-indexu ukazují, že ani tento skórovací systém nemůže být zcela spolehlivý. Hlavní kontroverze spočívá v tom, že data z dlouhodobého sledování neukázala významný přínos ABC-bleeding skóre před HAS-BLED. HAS-BLED systém navíc lépe identifikoval nízkorizikové pacienty (HAS-BLED 0-2).24 Interpretace dlouhodobých dat je však také problematická, zahrnula pacienty léčené warfarinem, a tedy neodpovídá plně současné praxi, kdy značná část pacientů je antikoagulována novými antikoagulancii s jiným rizikem krvácení než při warfarinizaci. Nová doporučení ESC pro léčbu FS z roku 2020 jsou proto k ABC-bleeding skóre zatím rezervovanější. 19
GDF-15 byl rovněž testován v predikci celkové mortality u nemocných s FS. Na základě dat ze studií ARISTOTLE a RE-LY byl vytvořen model pro ABC-death skóre. Do skóre byly obdobným způsobem jako v případě ABC-bleeding skóre vybrány klinické a laboratorní parametry: věk, srdeční selhání, NT-proBNP, hs TnT a GDF-15 pro finální model (c-index 0,74).25 Klinická využitelnost tohoto skóre se jeví na jedné straně malá. Na druhou stranu tato data také ukazují na fakt, že nemocní s nejvyššími hodnotami ABC-death skóre by nejvíce mohli profitovat z léčby novými antikoagulancii.
GDF-15 u ischemické choroby srdeční
Zvýšení sérových koncentrací GDF-15 je negativním prediktorem mortality u nemocných s akutním infarktem s ST elevacemi (STEMI)8 i u infarktů bez ST elevací (nonSTEMI).9,26,27,28 Údaje o mortalitním významu GDF-15 u STEMI vycházejí z trombolytických studií (ASSENT)-2 a ASSENT-plus.8 Je potřeba upozornit na fakt, že drtivá většina pacientů se STEMI je v současné době léčena intervenčně na katetrizačním sále a nikoliv trombolyticky. Získaná data z trombolytických studií nemusí mít univerzální platnost pro pacienty se STEMI. Z pohledu biomarkerů je STEMI klinickou situací, kde jejich role v diagnostice je malá, jelikož o léčbě rozhodují klinický obraz a EKG záznam s typickými změnami. Biomarkery jsou pak za určitých okolností vhodné k určení rizika následných komplikací a vývoje onemocnění. Více dat je k dispozici u nonSTEMI. U nonSTEMI je také přítomen významně vyšší klinický význam kardiomarkerů. Vlastní diagnóza nonSTEMI je často založena na laboratorním průkazu nekrózy kardiomyocytů. EKG u nonSTEMI nemusí mít nutně správnou výpovědní hodnotu, může být zcela normální či nespecifické. U nonSTEMI tedy vzrůstá i potenciální význam GDF-15. Jako příklad můžeme uvést subanalýzu dat studie PLATO (srovnání clopidogrelu a ticagreloru u nemocných s nonSTEMI), ze které vyplývá, že vyšší hladiny GDF-15 mohou predikovat rozvoj kardiovaskulárních komplikací bez ohledu na indikaci k intervenční léčbě, a zároveň, že význam léčby ticagrelorem se zvyšuje s hladinou GDF-15.26 V jiné studii se zase vstupní hladiny GDF-15 jevily dále nápomocné v identifikaci nemocných s nonSTEMI, kteří nejvíce profitovali z časné intervenční léčby.27 Opět je nutné si uvědomit, že současné klinické postupy jsou více zaměřeny na intervenční léčbu nonSTEMI a uvedená data nemusí platit absolutně. Nicméně jako velice zajímavý údaj se jeví data, že vysoké hladiny cirkulujícího GDF-15 byly spojeny s rizikem rozvoje srdečního selhání9 a spolu s dalšími faktory ukazují na zvýšené riziko 6měsíční mortality (GRACE skóre).29 Tato data potvrzuje i analýza vzorků pacientů ve studii MERLIN-TIMI 36, kdy hladiny GDF-15 přispívají k predikci celkové mortality, kardiovaskulární mortality, kombinace kardiovaskulární mortality a reinfarktů v jednoročním sledování. Testovány byly jak samotné hladiny GDF-15, tak i adjustované na klinické, demografické a laboratorní parametry (NT-proBNP a hladiny hs TnT).30 Nicméně dle posledních doporučení pro léčbu pacientů s nonSTEMI z roku 2020 jsou nové biomarkery, včetně GDF-15, považovány pouze za pomocné ukazatele.31
Plazmatické hladiny GDF-15 mohou reagovat na intervenční či chirurgické zákroky. Víme, že v průběhu a po provedení chirurgické revaskularizace hladiny GDF-15 postupně vzrůstají až na trojnásobnou hodnotu oproti vstupním hladinám. Tato velikost vzestupu koresponduje s dalšími markery srdečního poškození, systémového zánětu a oxidativního stresu organismu.32 Po perkutánní koronární intervenci významné stenózy věnčité tepny se hodnoty GDF-15 rovněž mírně mění. Nejprve je patrný vzestup hladin GDF-15, a to za 30 minut od intervence.
Za 3 hodiny je pak dosaženo maxima hodnot. Za 72 hodin od intervence se hladiny ustálí na hodnotě odpovídající vstupním hladinám.33 Dlouhodobý efekt intervence věnčitých tepen na hladiny GDF-15 u chronických koronárních syndromů není znám. Dynamika změny by mohla ale také předpovídat komplikace zákroků. Z minulosti víme, že dynamika změn GDF-15 např. po kardiochirurgickém výkonu předpovídá srdeční selhání a významné renální selhání.32
Závěr
GDF-15 je v řadě případů velice nadějným biomarkerem, který je schopen přispět k odhadu klinického stadia řady onemocnění, průběhu dalšího vývoje nebo rizika komplikací. Protein GDF-15 je však nutné považovat za parametr, který je obrazem integrace několika patofyziologických dějů, než aby byl zcela specificky svázán s konkrétními kardiovaskulárními onemocněními. Hladiny GDF-15 odrážejí tedy nejspíše celkovou kondici organismu. Význam tohoto biomarkeru u různých onemocnění kardiovaskulárního systému je v současné době předmětem řady klinických studií a publikací.