Studie PARADIGM-HF, publikovaná v The New England Journal of Medicine 2014, rozvířila vody světové i české kardiologie. A to hned z několika důvodů:
- Odborníci tuto studii označují za největší průlom ve farmakoterapii srdečního selhání za posledních dvacet let.
- Studie byla předčasně přerušena, protože přinesla velmi přesvědčivá data již před dosažením plánované délky studie.
- Výsledky potvrdily, že u chronického srdečního selhání lze léčebné hranice posunout dále, nad rámec účinku současně používaných ACE inhibitorů (které v předchozích klinických studiích potvrdily zlepšení přežití těchto pacientů).
- Studie umožnila poměrně rychlé zavedení zcela nové třídy léčiv pro terapii chronického srdečního selhání, označovaných zkratkou ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor).
- Naznačila nutnost diferenciace natriuretických peptidů (BNP a NT-proBNP) z hlediska jejich způsobu využití a interpretace při léčbě přípravky ARNI a predikce prognózy takto léčených pacientů.
Klinická studie PARADIGM-HF také potvrdila významnou roli českých kardiologů v oblasti léčby chronického srdečního selhání a projektech mezinárodních klinických studií, protože v ní bylo zapojeno více než 20 kardiologických pracovišť z celé České republiky a zařazeno přes 250 pacientů.
Chronické srdeční selhání je závažné onemocnění
Chronické srdeční selhání je klinický syndrom s mnoha projevy, který je důsledkem celé řady kardiovaskulárních chorob. Podstatou onemocnění je strukturální poškození srdečního svalu (remodelace tkáně s přeměnou původně funkčních buněk na fibrózní vazivo). Hlavní patofyziologickou roli zde hraje vazokonstrikce, objemové přetížení srdce a zvýšená neurohumorální aktivita organismu. Důsledkem je stav, kdy srdce není schopno udržet srdeční výdej, který by pokrýval potřeby celého těla. Srdeční selhání nemá jednotnou etiologii. Nejčastější příčinou (80 %) je ischemická choroba srdeční, stavy po akutním infarktu myokardu a hypertenze. Další příčinou jsou kardiomyopatie (10 %) a chlopenní vady (10 %). Výskyt chronického srdečního selhání v populaci se odhaduje na 0,5–2 %. Výskyt je závislý na věku, u starších pacientů jeho prevalence výrazně stoupá, ve věkové skupině nad 80 let se výskyt odhaduje na 10–20 %.
Chronické srdeční selhání má velmi nepříznivou prognózu – i přes pokroky v diagnostice a léčbě umírá do 8 let od stanovení diagnózy až 25 % pacientů. U pacientů, kteří se dostanou do stadia pokročilého srdečního selhání, je riziko úmrtí až 50 % během jednoho roku. Každý rok je v České republice diagnostikováno přibližně 40 000 nových případů srdečního selhání. Přes 40 % z nich umírá v následujících čtyřech letech.
Základní informace o studii PARADIGM-HF
Studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) probíhala po dobu 4 let (2009–2012) jako srovnávací, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie u 8 442 pacientů s chronickým srdečním selháním NYHA klasifikace II–IV a sníženou ejekční frakcí levé komory pod 40 %. Studie hodnotila účinnost léčby kombinací valsartan/sacubitril (první fixní kombinace z nové lékové skupiny ARNI) ve srovnání s enalaprilem (ACE inhibitor).
Kombinace valsartan/sacubitril prokázala u pacientů s chronickým srdečním selháním významné léčebné účinky: snížení rizika celkové mortality o 16 % (p < 0,001), kardiovaskulární mortality o 20 % (p < 0,001) a pokles počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání o 21 % (p < 0,001). U pacientů léčených touto kombinací byl pozorován častější výskyt hypotenze a mírného angioedému, ale naopak nižší výskyt renální insuficience, hyperkalémie a kašle.
Kde se vzala zkratka ARNI
Pod zkratkou ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor) se ukrývá nová skupina léčiv pro terapii chronického srdečního selhání, jejichž podstatou je kombinace dvou účinných látek: inhibitoru receptorů angiotenzinu a inhibitoru neprilysinu. Dochází tak ke kombinaci dvou účinků, kdy první vyvolává blokádu receptoru AT1 pro angiotenzin a způsobuje vazodilataci; druhý blokuje degradaci natriuretických peptidů a zabraňuje tak hromadění vody a natria v organismu. Oba účinky přirozeným způsobem snižují zátěž srdce.
Účinek inhibitoru neprilysinu lze nejlépe pochopit na principu fungování samotné molekuly neprilysinu. Neprilysin je neutrální endopeptidáza (membránový enzym), která v těle rozkládá natriuretické peptidy. Díky účinku neprilysinu jejich koncentrace v krvi klesají. Blokádou neprilysinu dochází k prodloužení biologického poločasu natriuretických peptidů, a tím ke zvýšení jejich hladin v krvi. Prvním představitelem skupiny ARNI je přípravek Entresto od farmaceutické společnosti Novartis, který obsahuje fixní kombinaci valsartan/sacubitril. Valsartan je účinná látka ze skupiny sartanů, která působí jako selektivní inhibitor receptoru AT1 pro angiotenzin II; sacubitril je zcela nová účinná látka, která inhibuje aktivitu neprilysinu.
Liší se BNP a NT-proBNP v kontextu studie PARADIGM-HF?
Natriuretické peptidy (NP) přirozeným způsobem zvyšují diurézu a natriurézu, čímž chrání srdce před remodelací vlastní svaloviny v důsledku přetížení. Zjednodušeně řečeno: čím více je srdce namáhané a vyčerpané, tím více natriuretických peptidů uvolňuje pro vlastní ochranu. Proto jsou NP přirozenými ukazateli srdečního přetížení a současně mají „léčebný“ účinek na srdce.
Pojem „natriuretický peptid“ je souhrnné označení pro rodinu peptidických hormonů, které regulují vylučování sodíku z těla a tím ovlivňují krevní tlak, rovnováhu v oběhovém systému, ale také třeba růst kostí. U savců se hovoří o 4 natriuretických peptidech:
- Natriuretický peptid A (neboli atriální natriuretický peptid, zkratka ANP)
Tento peptid je secernován kardiomyocyty srdečních síní ve formě prohormonu (pro-ANP), který je tvořen 126 aminokyselinami a následně je štěpen na 2 fragmenty – signální peptid (zkratka ANP, biologicky aktivní hormon) a N-terminální fragment (zkratka N-BNP, biologicky inaktivní molekula). Stimulem sekrece pro-ANP je zvýšené napětí ve stěně srdečních síní. - Natriuretický peptid B (neboli mozkový natriuretický peptid, zkratka BNP, anglicky brain natriuretic peptide)
Poprvé byl popsán v prasečím mozku (odtud jeho název). U člověka je secernován kardiomycyty srdečních komor jako odpověď na zvýšené napětí ve stěně srdečních komor nebo při jejich dilataci. I tento peptid je nejdříve secernován ve formě prohormonu (pro-BNP), který má celkem 108 aminokyselin, a následně je v těle štěpen na 2 fragmenty – signální peptid (zkratka BNP, biologicky aktivní hormon) a N-terminální fragment (zkratka NT-proBNP, biologicky inaktivní molekula). - Natriuretický peptid C (neboli natriuretický peptid typu C, zkratka CNP)
Tento malý peptid není specifický pro srdeční tkáň a je secernován hlavně endotelem cév a renálním epitelem. - Urodilatin
Tento natriuretický peptid je izoformou ANP, tzn. je kódován stejným genem, ale liší se počtem aminokyselin a fyzikálně-chemickými vlastnostmi, secernován je v ledvinách.
Rozdíl mezi oběma specifickými markery BNP a NT-proBNP vyplývá z podstaty jejich vzniku, účinku a způsobu degradace, viz obr. 1.
Za fyziologických podmínek oba NP sice dosahují podobných hodnot, ale při selhávání levé srdeční komory koncentrace NT-proBNP exponenciálně stoupají a dosahují hodnot několikrát vyšších, než je BNP. Další výhodou NT-proBNP ve srovnání s BNP je dvojnásobně delší řetězec aminokyselin, eliminace z organismu nezávislá na neprilysinu, delší biologický poločas a vyšší stabilita. Odebraný vzorek proto nemusí být okamžitě analyzován nebo zamrazen, což je velmi praktické.
V kontextu výstupů studie PARADIGM-HF se oba NP liší také z hlediska interpretace změn hodnot při léčbě novými léky ARNI (přípravek Entresto), viz obr. 2. Léčba přípravkem Entresto vede cestou inhibice neprilysinu ke zvýšení hodnot BNP, proto se u pacientů léčených tímto přípravkem nedoporučuje používat BNP jako biomarker srdečního selhání. NT-proBNP je tak jediným vhodným biomarkerem při léčbě přípravkem Entresto. Zvýšené hodnoty BNP jsou v tomto případě žádoucí, protože mají sekundární „úlevový“ účinek na srdce. Na základě dosažených hodnot NT-proBNP lze podle výsledků studie PARADIGM-HF odhadovat prognózu dalšího vývoje onemocnění. Pokles hodnot NT-proBNP ve studii PARADIGM-HF vedl u pacientů s chronickým srdečním selháním k významnému snížení celkové mortality, kardiovaskulární mortality a počtu hospitalizací z důvodu zhoršení klinického stavu.