Mechanismus působení β-amyloidu a tau proteinu u Alzheimerovy choroby

Počítačové ilustrace mechanismu působení s komentářem

Autor: J. GAERTNER. https://stories.sciencephoto.com/portfolio/juan-gaertner/. Zdroj: SCIENCE PHOTO LIBRARY

Amyloid beta. Ilustrace procesu vedoucího k tvorbě amyloidních plaků na neuronech (1, modře). Zde zobrazené buněčné děje probíhají poté, co je amyloidní prekurzorový protein rozštěpen gama a beta sekretázami. Vzniklý amyloid beta (2, oranžová) opouští membránu a agreguje (3), přičemž tvoří nerozpustné husté plaky (4), které jsou charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby. Amyloid beta je toxický, vyvolává synaptickou dysfunkci, narušuje konektivitu a souvisí s odumíráním neuronů ve specifické oblasti mozku.

Tau protein. Výřezy znázorňují dva způsoby dopadu patologické fosforylace (1, žlutá) proteinů tau (2, červenooranžová) kinázami (3, modrofialová) na nervové buňky. Tau protein přirozeně spoluutváří a stabilizuje strukturu mikrotubulů (4, výřez vlevo). V důsledku hyperfosforylace ale ztrácí tuto schopnost, což způsobuje rozpad mikrotubulů (5). Uvolněný protein agreguje (6, výřez vpravo) do nerozpustných vláken (7) a tvoří tzv. neurobrilární klubka, která se typicky nacházejí v dendritech a v buněčných tělech nervových buněk. Neurony tím ztrácejí svůj tvar i funkci a posléze se rozpadají. Přerušen je také transport synaptických vezikul (8, oranžovomodré kuličky, výřez vpravo). Hlavní obrázek znázorňuje nervovou buňku (9, neuron, modře, vlevo dole) a její axon (napříč dole), zobrazený v normálním (10) a deformovaném (11) stavu.0

Alzheimerova choroba (AD) se vyznačuje rozsáhlou neurodegenerací, zánětlivým procesem a zhoršením kognitivních funkcí. Patologicky je charakterizována hromaděním extracelulárního amyloidu a intraneuronálních klubek tvořených hyperfosforylovaným tau. Ačkoliv onemocnění bylo popsáno Aloisem Alzheimerem před více než sto lety, stále zůstává zcela nebjasněn klíčový mechanismus, který spouští procesy na různých úrovních a jejich kauzalitě. Vedle celé plejády genetických faktorů od potvrzené asociace s apolipoproteinem E, genů ovlivňujících metabolismus amyloidu beta až po cholesterolový metabolismus, funkčnost synapsií a membránové procesy epidemiologické studie poukázaly na významnou korelaci vzniku a rozvoje AD s přítomností kardiovaskulárních rizikových faktorů. To vedlo ke vzniku tzv. vaskulární hypotézy. Rizikové faktory, jako je hypertenze, diabetes a hyperhomocysteinémie, signifikantně zvyšují pravděpodobnost rozvoje AD, což naznačuje jejich přídatný nebo dokonce synergický účinek. Narušení normální hemodynamiky mozku způsobuje např. chronickou mozkovou hypoperfuzi (CCH), ischemii nebo hypoxii. Následný oxidační stres, úzce spojený se zánětem, může podle této hypotézy chronickým působením vést k abnormální agregaci amyloidu a tau proteinu. Příčinná souvislost těchto vaskulárních rizikových faktorů na vznik AD však zůstává z velké části neznámá.
Sanny Scheffer, Dorien M.A. Hermkens, Louise van der Weerd, Helga E. de Vries and Mat J.A.P. Daemen Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2021;41:1265–1283, https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.311911

Počítačové ilustrace mechanismu působení s komentářem

Redakce Labor Aktuell

Fibrilace síní a NT-proBNP, zkušenosti z praxe kardiologa

Stanovení tau proteinu, fosforylovaného tau proteinu a β-amyloidu (1-42) v likvoru u pacientů s Alzheimerovou chorobou a dalšími vybranými neurologickými diagnózami

Likvorový triplet u pacientů s idiopatickým normotenzním hydrocefalem