Karcinom ovaria

Nádory vaječníků představují v České republice až 30 % všech gynekologických zhoubných nádorů. řadíme se tak na 4. místo v evropě s největším výskytem tohoto onemocnění. Z hlediska přežití patří nádory vaječníků mezi malignity s nejvyšší úmrtností. hlavním důvodem špatné prognózy je pozdní diagnóza onemocnění, daná zejména absencí časných klinických příznaků. Je-li ale choroba diagnostikována včas (tj. nádor je omezen pouze na ovaria), je prognóza velmi příznivá (až 90 % žen s touto diagnózou přežije).

Karcinom endometria

Karcinom endometria je nejčastější gynekologická malignita v populaci českých žen. Jeho incidence se v posledních pěti letech pohybuje kolem 36/100 tisíc žen/rok. Prognóza této skupiny gynekologických malignit je poměrně příznivá, což je podmíněno dominujícím záchytem nemoci v i. stadiu, týkajícím se téměř 75 % pacientek.

Nádorové markery

Jednou z  charakteristických vlastností zhoubných nádorů je produkce různých látek, tzv. nádorových markerů. Tyto markery lze dělit podle různých charakteristik. Jedna varianta dělení je na markery celulární a humorální. Celulární se nacházejí ve  tkáni zhoubného nádoru, humorální jsou přítomné v tělesných tekutinách. Pokud markery produkuje samotný nádor, jsou to tzv. markery s nádorem asociované, pokud je produkují jiné tkáně jako odpověď na přítomnost maligního nádoru v těle, jsou to tzv. markery indukované. Podle chemické struktury se nádorové markery dělí na glykoproteiny, glykolipidy a  polypeptidy, po  zavedení monoklonálních protilátek se začala určovat i přítomnost karbohydrátových determinant glykoproteinových a  glykolipidových antigenů, tzv. CA (carbohydrate). Nádorové markery se odlišují i svou biologickou funkcí. Snahou je najít marker, který by se blížil charakteristikám ideálního nádorového markeru, ten by měl splňovat určitá základní kritéria. Měly by jej produkovat jen buňky maligního nádoru, případně by byl přítomen jen v jednom orgánu. 

Měl by dosahovat vysokých koncentrací již při malém objemu nádoru (tj. v časném stadiu onemocnění) na základě rychlého přechodu do tělesných tekutin a hladiny markeru by měly korelovat s  objemem nádoru tak, aby série získaných hodnot reflektovala klinický průběh nemoci a návrat hodnot k normě by znamenal nepřítomnost nádoru. Ideální nádorový marker by měl mít téměř 100% senzitivitu, specifitu a pozitivní prediktivní hodnotu. V tomto případě by identifikoval všechny pacienty s maligním onemocněním a vyloučil by onemocnění u lidí s negativní prediktivní hodnotou. V důsledku poměrně nízké senzitivity a specificity není většina nádorových markerů využitelná pro screening, neboť vhodný screeningový marker by měl mít 95% specificitu a alespoň 90% senzitivitu. Totéž platí i pro využití nádorových markerů v diferenciální diagnostice biologické povahy onemocnění. Na druhou stranu naměřené hodnoty nádorových markerů před zahájením léčby jsou prognostickým faktorem a můžeme je použít při monitorování efektu zvolené léčby či recidivy zhoubného nádoru. ¹ Mezi nejčastější nádorové markery používané v onkogynekologii patří CA 125, CA 19-9, AFP, CEA, CA 72-4 a novější diagnostický marker HE4.

CA 125

Marker CA 125 byl poprvé detekován v r. 1981 (Bast et al.), jedná se o glykoprotein, který je aktivně secernován přímo do krevního oběhu. Pozitivita je udávána při elevaci nad 35 U/ml. Jeho nevýhodou je, že není nádorově ani orgánově specifický (vysoká falešná pozitivita – více než 20 %). Elevaci nacházíme často i při benigních stavech – menstruace, benigní ovariální cysty, endometrióza, těhotenství, poporodní období, ale také onemocnění jater (cirhóza, karcinom), při iritaci peritonea, mesothelia, při srdečním selhání, autoimunitním onemocnění, renálním selhání. U 10–20 % nacházíme elevaci CA 125 rovněž u adenokarcinomů endometria a  endocervixu, zvýšené hodnoty zjišťujeme i u karcinomu prsu, u karcinomů v oblasti gastrointestinálního traktu (pankreas, žaludek, střevo) nebo u bronchogenního karcinomu, u primárního nebo sekundárního maligního postižení serózních blan, tj. peritonea, pleury a perikardu. Bývá zvýšen u 80 % žen s epiteliálním ovariálním karcinomem, ale i u mucinózních karcinomů (asi v 50 %). Senzitivita tohoto markeru závisí na stadiu onemocnění, tzn., že ve stadiu III–IV je jeho senzitivita vysoká, asi 80–90 %, naopak ve stadiu I se senzitivita pohybuje kolem 50 %.

HE4

HE4 (lidský epididymální protein 4) byl poprvé identifikován v  roce 1991 (Kirchhoff et al.). HE4 patří do skupiny proteinů označovaných jako „whey acidic four-disulfide core“ (WFDC) s vlastnostmi podobnými inhibitoru trypsinu. Příslušný gen, který jej kóduje, je jedním ze 14 homologních genů dlouhého raménka chromozomu 20. Tyto geny kódují ještě další proteiny s funkcí proteázových inhibitorů (např. SLPI, Elafin nebo PS20), které sehrávají roli v imunitních pochodech a vyznačují se antimikrobiální a protizánětlivou aktivitou. Gen HE4 kóduje protein o molekulové hmotnosti 13 kDa. V  rozvinuté glykosylované podobě pak má protein molekulovou hmotnost 20–25 kDa a skládá se ze dvou WAP (Whey Acid protein) domén, lokalizovaných na 20q12-13.1 chromozomu, což jsou místa častých chromozomálních změn předcházejících onkologickému onemocnění. ² Nejvyšší expresi z maligně transformovaných epiteliálních tkání vykazuje tkáň ovariální (serózní, ev. endometroidní adenokarcinom), dále některé adenokarcinomy endometria (endometroidní) a  plic. Středně vysoká úroveň exprese HE4 byla zjištěna u karcinomu prsu, ledvin, pankreatu, mezoteliomu, většinově nízkou úroveň exprese HE4 měly karcinomy gastrointestinálního traktu (tlusté střevo, játra, žaludek) a prostaty. 

Marker HE4 má vyšší specifitu než CA 125 a nižší falešnou pozitivitu benigních gynekologických tumorů v porovnání s CA 125. Řada publikovaných studií prokázala, že HE4 je vhodný marker pro časnou detekci raných stadií (I/II) zhoubných nádorů vaječníků s potenciálem odlišit ženy s  karcinomem od žen zdravých nebo s benigním onemocněním. Až u 32 % žen, u nichž nebyla zvýšena hladina CA 125, ale měly maligní nádor, byla detekována zvýšená koncentrace HE4. Je-li tento marker použit samostatně k detekci nádorů vaječníků, vykazuje nejvyšší senzitivitu (při vysoké specificitě) ze všech známých biomarkerů ovariálního karcinomu (senzitivita 67 % při specifitě 96 %). Je-li použit v kombinaci s  ostatními markery (zejména CA 125), senzitivita panelu se zvyšuje ve srovnání s použitím jednotlivých markerů. 

Kombinace HE4 a CA 125 predikuje zhoubné onemocnění lépe než kterýkoli samostatný marker, se senzitivitou 76 % při specificitě 95 %. HE4 se jako samostatný nádorový marker vyznačuje nejvyšší senzitivitou pro detekci ovariálního karcinomu, zvláště ve  stadiu i. Kombinace CA 125 a HE4 je přesnějším prediktorem malignity než každý z výše uvedených markerů izolovaně. ³

Nárůst hodnot HE4 lze rovněž využít ke sledování průběhu choroby u pacientek s ovariálním karcinomem, její progrese a sledování účinnosti terapie, resp. návratu onemocnění. ^3,4,5 Některé histologické subtypy ovariálního karcinomu (např. mucinózní nebo germinativní) vzácně produkují HE4, z tohoto důvodu se nedoporučuje HE4 pro monitorování pacientek s prokázaným mucinózním nebo germinativním ovariálním tumorem.

CA 19-9

Zvýšené hladiny v séru se vyskytují u benigních ovariálních nádorů i u patologických stavů jiných orgánových systémů, např. u  zánětlivých procesů v  oblasti pankreatu, jater, žlučníku, při benigních onemocněních žaludku a střev. Zvýšené hladiny CA 19-9 nacházíme u mucinózních ovariálních karcinomů, karcinomů pankreatu, žaludku, žlučníku a žlučových cest.

AFP

Zvýšené hodnoty nacházíme u některých ovariálních nádorů ze zárodečných buněk, tj. cca u 80 % karcinomů ze žloutkového váčku a u 20 % embryonálních karcinomů. Z negynekologických malignit je jeho elevace typická pro primární karcinom jater.

CEA a CA 72-4

Patologická produkce u  mucinózních cystadenokarcinomů (CEA až v 80 %), zvýšené hladiny CEA zjišťujeme rovněž u 1/3 světlobuněčných karcinomů a Brennerových nádorů.

Karcinom ovaria a ROMA index (the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

Na  základě výsledků studií markerů CA 125 a HE4 byl stanoven algoritmus pro odhad rizika epiteliálního karcinomu vaječníků u pacientek s tkáňovou hyperplazií v oblasti vaječníků. 

Algoritmus pracuje s hodnotami HE4 a CA 125, bere v úvahu i stav menopauzy pacientky a s využitím těchto parametrů vypočítá prediktivní pravděpodobnost nálezu epiteliálního karcinomu. Algoritmus popsal v roce 2009 Moore a kolektiv.

Přenositelnost na jiné analytické postupy/metody je limitována špatnou porovnatelností výsledků měření na různých analytických systémech. V praxi to tedy znamená, že do daného vzorce pro výpočet rizika je možné zadat pouze koncentrace validovaných parametrů HE4 a CA 125 současně měřených na stejné analytické platformě.

Výpočet prediktivního indexu
Prediktivní index (PI – Predictive Index) se počítá zvlášť pro pacientky před menopauzou a po menopauze za použití rovnic (1) a (2) uvedených níže. Pro výpočet PI zjistěte menopauzální stav pacientky a hodnoty naměřené metodami Elecsys^® HE4 a Elecsys^® CA 125 II.
Tyto hodnoty dosaďte do příslušných rovnic:
• (1) Před menopauzou
   PI = -12,0 + 2,38 x ln[HE4] + 0,0626 x ln[CA125]
• (2) Po menopauze
   PI = -8,09 + 1,04 x ln[HE4] + 0,732 x ln[CA125]
   kde: ln = přirozený logaritmus. Nepoužívejte dekadický logaritmus LOG = log10.
Výpočet hodnoty ROMA
Pro výpočet hodnoty ROMA (tj. předpokládané pravděpodobnosti) použijte  v rovnici uvedené níže hodnotu vypočtenou pro PI:
hodnota ROMA (%) = exp(Pi) x 100 1 + exp(Pi)
kde: Exp(PI) = ePI
Pozn.: Pro kalkulaci rizika zhoubného onemocnění vaječníků (ROMA) lze použít pouze metody Elecsys® HE4 a Elecsys® CA 125 II, a nelze tak kombinovat metody různých výrobců.

Při použití výše uvedeného analytického systému bylo při hodnotě ROMA 11,4 % a více u premenopauzálních žen vysoké riziko epiteliálního karcinomu ovaria. Vysoké riziko u postmenopauzálních žen je při hodnotě ROMA 29,9 % a více. Naopak pod těmito cut-off hodnotami je riziko nízké. Úspěšnost klasifikace do nízkorizikové a vysoce rizikové skupiny byla 93,8 %.  ³

Karcinom endometria a HE4

Také u karcinomu endometria se oblast výzkumu zaměřuje na detekci markeru pro screening a včasnou diagnózu, z něhož by mohly profitovat zejména ženy se zvýšeným rizikem (např. pacientky s karcinomem prsu v  léčbě Tamoxifenem, ženy postižené Lynchovým syndromem nebo s pozitivním výsledkem mutační analýzy BRCA). Takovým markerem využitelným v dané problematice by mohl být lidský epididymální protein HE4. Prvním autorem, který přenesl otázku klinické využitelnosti HE4 do  problematiky karcinomu endometria, byl opět Moore. Postupně se objevily i práce dalších autorů, které zpravidla srovnávají diagnostický přínos HE4 s konvenčním markerem CA 125. V závěrech řady studií obvykle konstatují elevaci tohoto biomarkeru ve všech stadiích onemocnění a větší senzitivitu pro detekci časných stadií nemoci ve srovnání s CA 125. Při specificitě 95 % signalizují senzitivitu 45,5 % pro HE4 a 24,6 % pro CA 125, bez ohledu na  stadium nemoci, ve stadiu I vykazuje HE4 senzitivitu přibližně o 17 % vyšší než CA 125. ^6,7,8 Například Zanotti ve své práci analyzuje 195 pacientek s karcinomem endometria a 125 zdravých žen. Sérové koncentrace HE4 jsou u pacientek s malignitou signifikantně vyšší, bez ohledu na stadium a grade tumoru, ve srovnání se zdravými kontrolami. Při dané 95% specificitě vykazuje vyšší senzitivitu pro detekci endometriálního karcinomu HE4, a sice 66 %, v případě CA 125 je senzitivita 35 %. ⁹

Závěr

HE4 se jako samostatný nádorový marker vyznačuje nejvyšší senzitivitou pro detekci ovariálního karcinomu, zvláště ve stadiu I. Kombinace CA 125 a HE4 je přesnějším prediktorem malignity než izolované použití každého z výše uvedených markerů. Algoritmus ROMA s využitím CA 125 + HE4 rozdělí pacientky do nízkorizikové a vysoce rizikové skupiny s úspěšností asi 93 %. Nárůst hodnot HE4 lze využít také ke sledování průběhu choroby, účinnosti terapie, její progrese, resp. návratu onemocnění.

Hladinu HE4 nelze použít jako absolutní důkaz přítomnosti nebo absence maligního onemocnění, nejedná se tedy o metodu screeningovou. Výsledky HE4 by měly být interpretovány v souladu s dalšími klinickými údaji, např. symptomy, anamnestickými údaji, expertním ultrazvukovým vyšetřením atd. V současné době probíhají studie zaměřující se na  využití biomarkeru HE4 v rámci follow-up u pacientek s karcinomem endometria. Očekává se diagnostický přínos lidského epididymálního proteinu 4 ve srovnání s nádorovým markerem CA 125 zejména v rámci dispenzarizace žen se zvýšeným rizikem.