article main title
Zkušenosti s vyšetřováním markerů preeklampsie v krvi těhotných žen
Doc. Ing. Drahomíra Springer, Ph.D. 1
1) ÚLBLD VFN a 1. LF UK, Praha

Preeklampsie je závažný stav vznikající v těhotenství, který postihuje 4–8 % těhotných žen. Včasná diagnostika umožňuje toto život ohrožující onemocnění řešit ještě před jeho závažnými klinickými projevy. Vznik preeklampsie je dáván do příčinné souvislosti s cirkulujícími faktory inhibujícími angiogenezi nebo se signální drahou angiotenzinu II. a interferencí s mateřským vaskulárním systémem. Jako vhodný test se ukázalo stanovení pro- a protiangiogenních faktorů a výpočet vzájemného poměru jejich koncentrací.

Péče o těhotnou ženu a včasná diagnostika všech závažných onemocnění, která mohou postihnout jak samotnou těhotnou ženu, tak plod, se stávají v posledních letech samozřejmostí. Tato skutečnost je významná nejen z hlediska jednotlivců, ale i z pohledu celé společnosti v oblasti ekonomických a sociálních dopadů. Prenatální diagnostika zahrnuje celou řadu vyšetření a je obvykle charakterizována mezioborovou spoluprací odborníků z oborů gynekologie a porodnictví, lékařské genetiky, ultrazvukové diagnostiky, klinické biochemie a dalších. Jedním z nejnověji zaváděných vyšetření je i stanovení rizika rozvoje preeklampsie. 

Preeklampsie (PE) je závažný stav vznikající v těhotenství, který se projeví asi u 4–8 % těhotenství. Typickým projevem je zvýšený krevní tlak (hranice je 140/90 mm Hg) a přítomnost bílkoviny v moči (> 0,3 g/24 h). Další symptomy mohou být velmi pestré, ale zároveň jsou i velmi nespecifické. Patří mezi ně bolest hlavy, poruchy vidění, rychlý váhový přírůstek, nauzea, bolesti břicha, otoky dolních a horních končetin i obličeje. Patologické posuny v hematologických a biochemických parametrech, jako elevované jaterní testy, urea, kreatinin, kyselina močová či trombocytopenie, jsou velmi pozdními ukazateli této těhotenské patologie a svědčí spíše už o přechodu k eklampsii, tedy stavu bezprostředně ohrožujícímu život matky a dítěte. Preeklampsie může vést k selhání ledvin, jater a plic, k poruchám srážlivosti krve a zvyšuje riziko srdečních onemocnění a cévních příhod v pozdějším životě ženy. 

Komplikacemi preeklampsie jsou eklampsie a HELLP syndrom.  
Eklampsie je život ohrožující stav, který zpravidla nasedá na preeklampsii. Je to záchvatovité onemocnění projevující se tonicko-klonickými křečemi, které vznikají bez jiné mozkové patologie. Eklampsie je jednou z indikací k ukončení těhotenství bez ohledů na stáří plodu a jeho vyzrálost. 
HELLP syndrom je závažnou komplikací těhotenství a vyskytuje se nejčastěji v souvislosti s těžkou preeklampsií. Je to syndrom, který vzniká na podobném podkladě jako preeklampsie a může, ale nemusí na ni nasedat. Zpravidla se objeví ve druhém nebo třetím trimestru gravidity. Hlavním příznakem je epigastrická bolest, dále jsou to nevolnost, zvracení, bolest hlavy, hypertenze, bílkovina v moči. Diagnostika se opírá o zjištění typických laboratorních nálezů, kterými jsou hemolýza (hemolysis -H), zvýšené hladiny jaterních enzymů (elevated liver enzymes -EL) a trombocytopenie (low platelet count -LP). Syndrom se léčí podobně jako preeklampsie, podle dalších příznaků se pak léčba doplňuje s cílem stabilizovat celkový stav matky, upravit hemodynamické poměry a poruchu hemokoagulace.  

Ohroženy jsou ženy s chronickým onemocněním ledvin a jater, diabetičky, těhotné s autoimunními chorobami, hypertoničky. V posledních letech je věnována pozornost nositelkám trombofilních mutací. V České republice, kde je prenatální péče na vysoké úrovni, se odhaduje výskyt HELLP syndromu asi u 4–5 případů na 1 000 porodů.   Preeklampsie je složitý patologický stav zjednodušeně charakterizovaný hypertenzí a proteinurií v pokročilé graviditě. Vznik preeklampsie je dáván do příčinné souvislosti s cirkulujícími faktory inhibujícími angiogenezi, nebo se signální drahou angiotenzinu II a interferencí s mateřským vaskulárním systémem. Za další faktory podílející se na vzniku a rozvinutí patologie jsou považovány oxidativní stres, zánětlivá reakce, špatná adaptace oběhového systému nebo humorální a metabolické abnormality. Imunologická stránka onemocnění pravděpodobně zahrnuje špatnou adaptaci organismu matky, jež vede k odmítání plodu a placenty.

Při rozvoji preeklampsie se uplatňují rovněž genetické predispozice. Toto onemocnění je i v dnešní době hlavní příčinou mateřské a perinatální mortality. Včasná diagnostika umožňuje tento život ohrožující stav řešit ještě před jeho závažnými klinickými projevy. Samotné měření krevního tlaku má spolu s hodnotami proteinurie velmi nízkou pozitivní predikční hodnotu (kolem 20 %). Jako vhodný test se ukázalo stanovení pro- a protiangiogenních faktorů a výpočet vzájemného poměru jejich koncentrací.

PlGF a sFlt-1

Obr. 1: Negativní výsledek prvotrimestrálního testu rizika rozvoje preeklampsie před 34. týdnem těhotenství
Obr. 2: Pozitivní výsledek prvotrimestrálního testu rizika rozvoje preeklampsie před 34. týdnem těhotenství 

Významný podíl na rozvoji preeklampsie mají angiogenní faktory, jako je proangiogenní PlGF (placentární růstový faktor) a antiangiogenní sFlt-1 (solubilní receptor tyrozinkinázového typu 1). U žen, které postihne preeklampsie, dochází k inhibici angiogeneze vzhledem ke změnám koncentrace těchto proteinů cirkulujících  
v jejich těle. Hladina sFlt-1 v plazmě se zvýší jak před stanovením diagnózy, tak i v době klinického projevu preeklampsie, zatímco hladina PlGF je oproti normálnímu těhotenství nižší. Na základě kombinovaného poměru sFlt-1/PlGF pak lze rozeznat normální průběh těhotenství od těhotenství provázeného preeklampsií. 

Stanovení koncentrací sFlt-1 a PlGF a výpočet jejich poměru se staly rutinně využívaným biochemickým testem. Tyto parametry se vždy hodnotí v kontextu anamnestických a dalších laboratorních a klinických údajů, včetně  nálezů z Dopplerovského vyšetření uterinních artérií. Stanovení samotné koncentrace PlGF v rámci prvotrimestrálního screeningu vrozených vývojových vad s určitou pravděpodobností predikuje vývoj preeklampsie ve druhém nebo třetím trimestru gravidity. 

V současné době jsou k dispozici mnohé klinické studie, které se zabývaly vyšetřováním markerů preeklampsie a jejichž výsledky vedly k zavedení poměru koncentrací sFlt-1 a PlGF do běžné klinické praxe v mnoha zemích Evropy. Jednou z nejvýznamnějších je rozsáhlá studie PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study), která stanovila algoritmus posouzení rizika rozvoje preeklampsie podle výše poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF. S lepší stratifikací rizika souvisí i snížení zdravotnických nákladů spojených s hospitalizací a léčbou. Stanovení poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF má pomoci k vyloučení této závažné komplikace, aby ženy se suspektní preeklampsií nemusely být hospitalizovány mezi 20.–35. týdnem těhotenství, kdy se rozvine asi 30 % všech preeklampsií. K definitivnímu stanovení diagnózy je vždy zapotřebí dodržovat další postupy doporučené gynekology.  

Prof. Stefan Verlohren (Univerzitní nemocnice v Berlíně) i prof. Harald Zeisler (Univerzitní nemocnice ve Vídni) při svém vystoupení v Praze v r. 2016 zdůraznili, že nízký poměr Elecsys® sFlt-1/PlGF dokáže velmi spolehlivě vyloučit preeklampsii z 99,3 % na období jednoho týdne. Preeklampsie a její následky jsou příčinou 10–15 % všech mateřských úmrtí. Podle odborného německého doporučení pro péči o těhotné ženy s hypertenzí je možné díky včasné diagnostice zabránit v Evropě více než 90 % těchto úmrtí.

Obr. 3 (vlevo): Rozložení hladin PlGF v 1. trimestru 
Obr. 4 (uprostřed): Rozložení výsledků stanovení poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF u symptomatologických těhotných 
Obr. 5 (vpravo): Rozložení výsledků stanovení poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF u asymptomatických těhotných 

Naše zkušenosti s ročním stanovováním markerů preeklampsie

Posouzení rizika preeklampsie v 1. trimestru 

Obr. 6: Diagnostický algoritmus preeklampsie ve druhé polovině gravidity 
NPH – negativní prediktivní hodnota, PPH – pozitivní prediktivní hodnota 
Upraveno dle Leahomschi S., Calda P. Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie.2 

V rámci prvotrimestrálního screeningu Downova syndromu stanovujeme u žen, které jsou v péči gynekologicko-porodnické kliniky VFN a 1. LF UK, také PlGF. Tento parametr je pak zahrnut do algoritmu výpočtu rizika postižení plodu Downovým syndromem a zároveň je hodnoticím softwarem stanoveno riziko rozvoje preeklampsie, případně růstové retardace plodu. Do výpočtu jsou zahrnuty i průměrný arteriální tlak měřený na obou pažích a průtok krve v uterinních arteriích. Na obr. 1 je negativní výsledek testu, který byl prováděn ženě s rozvinutou preeklampsií v předchozím těhotenství. V tomto případě vyšetření pomohlo uklidnit těhotnou. 

Prvotrimestrální stanovení PlGF identifikuje ženy s vyšším rizikem, případně je doporučí ke sledování i bez klasických příznaků preeklampsie. Zároveň uklidní rizikové ženy, pokud je test negativní. Celkově toto vyšetření zapadá do nastaveného screeningu vrozených vývojových vad u těhotných žen. V případě pozitivního výsledku je součástí zprávy i doporučení pro ošetřujícího lékaře (viz obr. 2). 
V průběhu přibližně jednoho roku jsme provedli více než 2 tisíce stanovení PlGF v rámci prvotrimestrálního kombinovaného testu. Rozložení hladin je vidět na obr. 3. Skupina žen s nízkou hladinou PlGF do 10 pg/ml je ve vysokém riziku rozvoje preeklampsie. Ve vyšetřené skupině těhotných žen to je 2,1 %. Při sledování výskytu preeklampsie v pozdějším těhotenství se u této skupiny nepotvrdilo vyšší riziko než u skupiny s průměrnou hladinou PlGF. 

Posouzení rizika preeklampsie ve 2.–3. trimestru 

Stanovení poměru sFlt-1/PlGF provádíme pomocí imunoanalýz Elecsys na analyzátoru firmy Roche – cobas e 411, který umožňuje tento test provádět i ve statimovém režimu, čehož často využíváme. Vyšetření je indikováno ošetřujícím lékařem Gynekologicko-porodnické kliniky VFN u vysoce rizikových těhotných s hrozícím rozvojem preeklampsie. Jedná se o symptomatické těhotné s opakovanými hodnotami TK nad 140/90 mm Hg nebo proteinurií nad 0,3 g/24 h a dále při nově pozorovaných bolestech hlavy, poruchách vidění, pozorovaných potížích, jako je nauzea, zvracení či epigastrická bolest. Dále jsou to ženy s trombocytopenií < 100 x 109/l, elevací jaterních testů (ALT, AST – více než dvojnásobek normy), s progredujícím jaterním selháním, oligurií < 400 ml/24 h nebo plicním edémem.

V průběhu jednoho roku jsme provedli asi 230 stanovení poměru sFlt-1/PlGF, z toho byla přibližně polovina vyšetření provedena během několika týdnů u souboru těhotných z Ústavu pro péči o matku a dítě v Podolí (ÚPMD), který zahrnoval všechny těhotné ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Na obr. 4 je vidět rozložení výsledků získaných měřením pro Gynekologicko-porodnickou kliniku VFN u symptomatických těhotných, na obr. 5 jsou výsledky ze souboru všech těhotných vyšetřovaných pro ÚPMD. Mírně zvýšený poměr markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF (100–150) je často pozorován také u fyziologických vícečetných gravidit, na které však diagnostický algoritmus markerů Elecsys nebyl validován. 

Rozlišení pozitivních a negativních výsledků pro poměr markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF je prováděno podle algoritmu, který byl vypracován na podkladech výsledků výše zmiňované studie PROGNOSIS. Zjednodušené schéma posouzení rizika je uvedeno na obr. 6. 

Pro ilustraci jsou v tab. 1 uvedeny příklady kazuistik, a to jak s nízkými hladinami poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF, tak s vysokými hodnotami, které vedly k předčasnému ukončení těhotenství.

Tab. 1: Vybrané kazuistiky stanovení poměru markerů Elecsys® sFlt-1/PlGF

Závěr

Stanovení poměru koncentrací sFlt-1/PlGF je objektivním ukazatelem v diagnostice preeklampsie, která je vzhledem k nespecifičnosti jiných patologických známek a příznaků extrémně obtížná. Samotný poměr slouží především k odlišení rizika preeklampsie od jiných příčin vysokého krevního tlaku, proteinurie či dalších symptomů, čímž lze předcházet téměř 80 % zbytečných hospitalizací. Potvrzení vysokého rizika vzniku preeklampsie, hospitalizace těhotné a následná léčba mohou pomoci prodloužit délku těhotenství a minimalizovat další zdravotní rizika jak pro matku, tak pro dítě. Při manifestaci všech závažných příznaků se již většinou nepodaří dosáhnout výrazného oddálení porodu. To má za následek malou zralost novorozence se všemi zdravotními i sociálními důsledky. Časná diagnostika může přinést podstatný užitek nejen pacientům, ale i zdravotnickému rozpočtu. 
 

Doc. Ing. Drahomíra Springer, Ph.D.

Doc. Ing. Drahomíra Springer, Ph.D.


Literatura
  1. Arnoštová L., Fialová L., Malbohan I., Zima T., Springer D.: Preeklampsie a její diagnostika, Klin Biochem Metab 2007; 15: 200–206.
  2. Leahomschi S., Calda P. Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie. Actual Gyn 2016, 8, 29–33; www.actualgyn.com.
  3. Levine R. J. et al. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350: 672–83.
  4. Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen; http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015-018l_S1_Diagnostik_Therapie_ hypertensiver_ Schwangerschaftserkrankungen_ 2014-verlaengert.pdf.
  1. Rana S. et al. Angiogenic Factors and the Risk of Adverse Outcomes in Women With Suspected Preeclampsia. Circulation 2012;125: 911–919.
  2. Zeisler H. et al. Predictive Value of the sFlt-1: PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. New Engl J Med 2016; 374: 13–22.
Vyhledáváte ve všech kategoriích
Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Nebyly nalezeny žádné články.
Zadejte hledaná slova a/nebo zvolte kategorii, která vás zajímá.