Prestižní časopis Lancet přinesl v únoru analýzu čtyř evropských randomizovaných klinických studií, které hodnotily účinnost screeningu karcinomu děložního hrdla založeného na cytologii, nebo testování HPV v prevenci výskytu invazivního cervikálního karcinomu: „Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European rando-mised controlled trials“. Prvním autorem této práce je známý specialista na tuto problematiku, Guglielmo Ronco z Centra pro epidemiologii a prevenci zhoubných nádorů v italském Turíně.
Evropské studie ve screeningu cervikálního karcinomu
Čtyři randomizované klinické studie, které proběhly v Evropě, se zabývaly porovnáním screeningu rakoviny děložního hrdla založeného na testování lidského papillomaviru (human papillomavirus, HPV) se screeningem založeným na cytologickém vyšetření. Bylo do nich zařazeno celkem 176 464 žen ve věku 20–64 let, které chodily na rutinní preventivní vyšetření v rámci národních screeningových programů. Šlo o švédskou studii Swede-screen, nizozemskou POBASCAM, anglickou studii ARTISTIC a italskou NTCC. Ženy byly do studií zařazovány v letech 1997–2004 a náhodně randomizovány do skupiny s cytologickým vyšetřením (ve studii ARTISTIC šlo o liquid-based cytology, ostatní studie používaly konvenční cytologii), nebo do skupiny s HPV testací plus cytologickým vyšetřením. V rámci těchto studií ženy podstoupily minimálně dvě vyšetření (v intervalu pěti let v Nizozemsku a tři roky v Itálii, Švédsku a Velké Británii).
Druhé vyšetření absolvovalo od 71 do 95 procent žen původně zařazených do studií. Druhé vyšetření bylo ve studii Swedescreen a NTCC pouze cytologické (bez HPV) v obou skupinách žen. Ve studii ARTISTIC bylo druhé screeningové vyšetření stejné jako první vstupní vyšetření. Ve studii POBASCAM měly všechny ženy při druhém vyšetření HPV testaci plus konvenční cytologii. Podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Medián sledování žen ve studiích byl 6,5 roku. V průběhu studií bylo zachyceno 107 případů invazivního cervikálního karcinomu. Po jejich ukončení probíhala v rámci screeningu pouze cytologická vyšetření (národní programy). Ženy s nálezem CIN 2+ byly odesílány k léčbě podle národních guidelines. Pokud byl cytologický nález ASC-US (atypické skvamózní buňky nejasného významu), byly ženy podle konkrétního protokolu studie vyšetřeny buď kolposkopicky, nebo jim byla cytologie opakována. Ženy HPV pozitivní byly podle protokolu studie buď okamžitě odeslány ke kolposkopii, nebo se nejdříve HPV testace zopakovala.
Výsledky hovoří ve prospěch testování HPV
Výsledky všech čtyř studií vyzněly jednoznačně ve prospěch HPV testování, a to vedlo autory práce z Lancetu k vytvoření souhrnné analýzy těchto pokusů a detailnějšímu porovnání účinnosti používaných screeningových testů (HPV vs. cytologie) pro záchyt invazivního karcinomu hrdla děložního. Ze závěrů všech čtyř evropských studií vyplynulo, že účinnost screeningu nespočívá v přesném algoritmu, ale v používaném screeningovém testu. Detekce invazivního karcinomu byla podobná u obou screeningových metod během prvních 2,5 let sledování, ale v dalším období byla signifikantně nižší u žen sledovaných pomocí HPV testace. U žen screenovaných pomocí HPV byla tato incidence 46,7/100 000 a u žen v cytologickém screeningu 93,6/100 000. Při HPV testování byla většina žen s karcinomem odhalena již při prvním vstupním vyšetření (na rozdíl od samotné cytologie). Nejnižší výskyt rakoviny byl u žen ve věku 30–34 let. Díky screeningu založenému na HPV testaci lze detekovat i CIN3+ dříve než cytologicky, čímž se zvyšuje pravděpodobnost léčby ještě před invazí karcinomu. Kumulativní incidence invazivního cervikálního karcinomu u žen s negativním výsledkem screeningu na začátku studií byla po 3,5 letech 4,6/100 000 (1,1–12,1) a za 5,5 roku 8,7/100 000 (3,3–18,6) u klientek s HPV testací. U žen ve screeningu založeném na cytologii byla za 3,5 roku 15,4/100 000 (7,9–27,0) a za 5,5 roku 36,0/100 000 (23,2–53,5). Nižší byl výskyt adenokarcinomů ve srovnání se skvamózními karcinomy.
Závěry pro klinickou praxi
Souhrnná analýza čtyř velkých evropských randomizovaných studií, které srovnávaly účinnost HPV testace vs. cytologického screeningu cervikálního karcinomu, prokázala signifikantní snížení výskytu invazivního karcinomu hrdla děložního u žen s HPV testací. Detekce HPV vede k časnějšímu odhalení prekanceróz a invazivního zhoubného bujení. Screening založený na testování HPV poskytuje o 60–70 procent vyšší ochranu před invazivním karcinomem děložního hrdla ve srovnání se screeningem založeným na cytologickém vyšetření. Cytologický screening měl zvláště nízkou senzitivitu u žen ve věku 25–34 let. Autoři proto doporučují obezřetnost při cytologickém screeningu v této věkové kategorii. Kumulativní incidence cervikálního karcinomu byla nižší za 5,5 roku po vstupním HPV-negativním vyšetření než za 3,5 roku po vstupním negativním cytologickém vyšetření. Autoři proto uvádějí, že pětiletý interval HPV testace je bezpečnější než tříletý interval cytologických screeningů. Data z těchto velkých randomizovaných klinických pokusů podporují zahájení screeningu založeného na HPV testaci od 30. roku věku a prodloužení screeningových intervalů na nejméně pět let.
FDA doporučuje cobas® 4800 HPV Test v primárním screeningu cervikálního karcinomu
Cytologické vyšetření, které bylo po 60 let pro mnohé ženy rituálem a základním bodem prevence rakoviny děložního hrdla, možná brzy přestane hrát hlavní roli. Federální poradní výbor jednohlasně doporučil schválit DNA test vyvinutý společností Roche pro použití coby primární screeningový nástroj. „Nastal tedy čas rozloučit se s Pap testem, jak jej známe?“ ptala se výboru, který radí americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), Dr. Dorothy Rosenthal, profesorka na Johns Hopkins University. Uvedla, že počet úmrtí v důsledku rakoviny děložního hrdla ve Spojených státech přestal klesat, a že zavedení nového testu by bylo „ohromným přínosem“. Test společnosti Roche detekuje DNA lidského papillomaviru (HPV), který způsobuje téměř všechny případy rakoviny děložního hrdla. Cytologické vyšetření zahrnuje vyšetření vzorku buněk čípku pod mikroskopem a hledání abnormalit.
Doposud bylo testování HPV používáno především jako následný test v případě nejednoznačných výsledků cytologie nebo souběžně s ní. Hlasování v poměru 13 : 0 - výboru složeného především z univerzitních patologů, mikrobiologů a gynekologů - by umožnilo, aby byl test společnosti Roche používán samostatně coby úvodní test pro ženy starší 25 let. Jestli se vůbec kdy rozloučíme s pevně zavedeným a doposud velice úspěšným Pap testem, nebude to brzy. HPV testování se stane jen další možností a nenahradí starší screeningové metody. A mnozí lékaři nový test nepřijmou, dokud jej profesní sdružení nedoporučí ve svých pokynech, což může trvat roky. Současná guidelines v USA doporučují, aby ženy mezi 30 a 65 lety věku podstupovaly buď každých pět let souběžné testování HPV a cytologii, nebo každé tři roky pouze cytologické vyšetření. Ženy ve věku mezi 21 a 30 lety by měly každé tři roky podstupovat vyšetření cytologické. Organizace American Cancer Society odhaduje, že v roce 2014 bude diagnostikováno přibližně 12 360 nových případů invazivní rakoviny děložního hrdla, a na tuto nemoc zemře okolo 4 020 žen v USA. Mezi roky 1955 a 1992 se úmrtnost na cervikální karcinom snížila o téměř 70 procent, především díky cytologickému vyšetření. Úmrtnost se v posledních letech drží na stabilní úrovni. Testování HPV má oproti cytologii jisté výhody. Mnohé studie prokázaly, že je mnohem citlivější na detekci prekancerózních lézí. Jeho zastánci tvrdí, že je objektivnější; jeho výsledky v jednotlivých laboratořích se liší méně než Pap testy, které spoléhají na úsudek lidí prohlížejících vzorky pod mikroskopem.
Hlavní nevýhodou testování HPV je, že jelikož se většina lidí virem nakazí poté, co se stanou sexuálně aktivními a ve většině případů se o virus postará jejich imunitní systém, mnoho žen (především mladých) zbytečně podstupuje dodatečná vyšetření nebo biopsie. Proto se souběžné testování HPV a cytologie doporučuje jen pro ženy od 30 let věku. Společnost Roche tento problém dokázala obejít, protože její test detekuje konkrétně dva typy viru, známé jako genotypy 16 a 18, které způsobují 70 procent případu rakoviny. Ve své studii společnost Roche ukázala, že její test překonal samotné cytologické testování v řadě ukazatelů, například ve schopnosti detekovat prekancerózní léze. Negativní výsledky HPV testu jsou také lepším prediktorem toho, že žena zůstane následující tři roky bez lézí, než negativní Pap test. „George Papanicolaou nevěděl o HPV,“ prohlásil o původním vynálezci Pap testu Lee Shulman, profesor na Northwestern University. Přirovnal nahrazení stěrů Pap testováním HPV k přechodu od koní k automobilům.
Ale vyskytli se i odpůrci, kteří tvrdili, že pro takovou změnu nemáme dostatečné údaje. „Navrhovaná indikace představuje radikální změnu klinické praxe, která by ovlivnila miliony žen po většinu jejich dospělosti,“ prohlásila Anna E. Mazzucco ze skupiny pro podporu a obranu pacientů Cancer Prevention and Treatment Fund. Tvrdí, že většina případů rakoviny děložního hrdla se vyskytuje u žen, které nepodstupují screening, a nikoli v případech, které screening nepostihl. Ačkoli bylo hlasování výboru jednomyslné, někteří členové měli výhrady k testování HPV u žen pod 30 let věku. Tvrdili například, že testování HPV možná není o mnoho lepší, jestli vůbec, než v současnosti doporučované použití obou testů. „Myslím, že bude jen dobře, pokud ženy získají více možností, ale bude velice zajímavé sledovat, jak se situace bude vyvíjet v několika příštích letech,“ tvrdí Dr. Alan G. Waxman, profesor porodnictví a gynekologie na University of New Mexico.