Ve dnech 17.–20. května 2014 proběhl v Aténách světový kongres o akutním srdečním selhání (Heart Failure 2014, World Congress on Acute Heart Failure). Opakovaně se hovořilo o současném stanovení natriuretických peptidů a prokalcitoninu u pacientů na akutních příjmech, kdy oba biomarkery mohou významně ovlivnit rozhodování o původu dušnosti. 

Asi největší pozornost byla tomuto tématu věnována na sympoziu Novel biomarkers in heart failure: eventual targets for therapy, kde hlavní sdělení přednesl W. F. Peacock (USA). Prokalcitonin (společně s natriuretickými peptidy) byl prezentován jako diferenciálně diagnostický biomarker v situaci, kdy se lékař rozhoduje mezi příčinami dušnosti (akutní srdeční selhání vs. pneumonie), zvažuje použití antibiotik a potřebuje i marker pro sledování efektu antibiotické terapie. Právě tomuto tématu se budeme věnovat v následujícím sdělení.

Komentář k použití natriuretických peptidů u akutního srdečního selhání

Poslední doporučení týkající se srdečního selhání mají zásadně odlišný přístup k použití natriuretických peptidů. Guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC Guidelines, McMurray, 2012) z roku 2012 natriuretickým peptidům vymezily jen podpůrnou roli a zcela v rozporu s dostupnými důkazy v literatuře označily váhu důkazů na úrovni C a třídu doporučení IIa (spíše benefit). Naproti tomu americká guidelines (ACCF/AHA Guidelines, Yancy, 2013) z roku 2013 ve shodě s literaturou hodnotí použití natriuretických peptidů u akutních a chronických pacientů na úrovni důkazů až A (velké randomizované studie) s třídou doporučení I (benefit). Nižší úroveň doporučení i důkazů je v oblasti řízení terapie (očekávají se výsledky studie GUIDE-IT). Na zmíněném světovém kongresu bylo doporučení o používání natriuretických peptidů v evropských guidelines předmětem kritiky. Rovněž na zmíněném kongresu jsou natriuretické peptidy i nadále prezentovány jako nezpochybnitelné biomarkery pro akutní i chronické srdeční selhání.

Výběr z dostupných systematických přehledů a metaanalýz o prokalcitoninu

Bakteriální infekce u dětí 
Systematický přehled a metaanalýza studií pro detekci závažných bakteriálních infekcí u dětí (8 studií s PCT, 6 studií s CRP a 7 studií s WBC; Yo, 2012) ukázaly nejvyšší odds ratio pro predikci závažné bakteriální infekce pro PCT (OR 10,6; senzitivita 83 %, specifičnost 69 %), mírně nižší pro CRP (OR 9,83; senzitivita 74 %, specifičnost 76 %) a nejnižší u WBC (OR 4,26; senzitivita 58 %, specifičnost 73 %). Pokud ve studii porovnáme diagnostickou efektivitu (76 % pro PCT, 75 % pro CRP a 66 % pro WBC), je signifikantní rozdíl mezi PCT a WBC, ale není rozdíl mezi PCT a CRP, resp. CRP a WBC (dopočítáno podle údajů z publikace).  

Detekce sepse u dospělých 
Velká studie Wackerové v systematickém přehledu prověřila 3 487 studií, z nichž jen 30 splnilo inkluzní kritéria pro systematický přehled a metaanalýzu (Wacker, 2013). Celkem bylo v těchto studiích hodnoceno 3 244 kriticky nemocných pacientů. Sumární senzitivita pro detekci sepse (včetně závažné sepse a septického šoku) pomocí PCT byla 0,77 (95 % CI 0,72–0,81), specifičnost 0,79 (CI 0,74–0,84) s AUC 0,85 (CI 0,81–0,88). Dopočtená diagnostická efektivita je 78 procent. Medián cut-off hodnot všech zahrnutých studií byl 1,1 µg/l (interkvartilové rozpětí 0,5–2,0 µg/l) a autoři doporučují používat cut-off mezi 1,0–2,0 µg/l pro odlišení pacientů se sepsí od ostatních stavů spojených se zánětlivou reakcí. Prokalcitonin byl v této studii autory hodnocen jako hodnotný biomarker pro časnou diagnostiku sepse u kriticky nemocných, ale výsledky musejí být interpretovány opatrně v kontextu anamnézy, fyzikálního vyšetření a mikrobiologického hodnocení. 

Cohn (Cohn, 2014) komentoval v letošním roce závěry tohoto systematického přehledu a metaanalýzy (Wacker, 2013) s upozorněním na slabiny publikace především v oblasti heterogenity zpracovaných studií (lokalita, závažnost onemocnění) a heterogenity použitých cut-off hodnot (rozpětí 0,1 až 15,75 µg/l, inter-kvartilové rozpětí 0,5–2,0 µg/l již bylo uvedeno). Kritizoval také nejasné použití zlatého standardu pro potvrzení přítomnosti sepse při známé falešné negativitě hemokultur, což povede k falešné pozitivitě prokalcitoninu a snížení specifičnosti. Konečně upozornil na fakt, že metaanalýza může být zkreslena nedostatečně publikovanými případy méně jasných nebo negativních studií, a tedy nadhodnocením diagnostické efektivity prokalcitoninu („publication bias“). Kritické zhodnocení metaanalýzy Wackerové uzavřel tak, že pro odlišení sepse od neinfekčních příčin SIRS je nutné prokalcitonin používat opatrně, ve spojení s klinickými daty – tedy závěr nijak překvapivý. 

Problematika diferenciální diagnózy na urgentním příjmu 
V malé studii u pacientů na urgentním příjmu s infekcí jako diferenciálně diagnostickou jednotkou bylo podezření na sepsi nejlépe potvrzeno kombinací kritérií SIRS a stanovením koncentrace prokalcitoninu (Hicks, 2014). AUC, resp. c-statistika byla nejnižší pro samotný PCT (0,67 ± 0,08; p = 0,005), vyšší pro splnění kritérií SIRS (0,75 ± 0,07; p = 0,04) a nejlepší pro kombinaci kritérií SIRS a zvýšení PCT (0,92 ± 0,05). Autoři tedy kombinované použití kritérií SIRS a prokalcitoninu hodnotí jako užitečný nástroj pro časnou detekci sepse na urgentním příjmu, ale další, rozsáhlejší studie považují za nutné. 

Prokalcitonin a mortalita 
Prokalcitonin byl hodnocen i jako prognostický ukazatel u pacientů se sepsí – na 1 156 pacientech byla prokázána zvýšená mortalita pacientů se zvýšenými koncentracemi PCT (Giamarellos-Bourboulis, 2012). Autoři hodnotili odděleně 234 pacientů z jednotek intenzivní péče a 922 pacientů hospitalizovaných na standardních odděleních mimo jednotky intenzivní péče. Na standardních lůžkách byl pro detekci sepse použit cut-off 0,12 µg/l a zvýšené hodnoty byly spojeny s významně zkráceným přežitím při follow-up 30 dnů, mortalita při překročení cut-off byla v této skupině 19,9 procenta, pod cut-off 8 procent. Odds ratio zvýšených koncentrací PCT pro úmrtí bylo v této skupině pro cut-off 0,12 µg/l 2,61 (CI 1,55–4,37). Analogicky u pacientů na jednotkách intenzivní péče bylo překročení vyššího cut-off 0,85 µg/l opět spojeno s významně vyšší 30denní mortalitou (45,3 % při překročení cut-off 0,85 µg/l proti 25,6 % u pacientů pod cut-off). Odds ratio zvýšených koncentrací PCT pro úmrtí bylo v této skupině pro cut-off 0,85 µg/l 2,40 (CI 1,39–4,17). Autoři použití PCT považují za prediktor přežití a diskutují o možnosti identifikace pacientů, u kterých by mohli profitovat z přijetí na jednotku intenzivní péče. 

Prokalcitonin a antibiotická terapie 
Vztah prokalcitoninu k indikování antibiotik nebo naopak k ukončení jejich aplikace vyhodnotil v systematickém přehledu Schuetz (Schuetz, 2011). Přehled se týkal 14 randomizovaných studií na 4 467 pacientech, u kterých byla přítomna respirační infekce a sepse; pacienti byli z primární péče, urgentního příjmu a jednotek intenzivní péče. Redukce použití antibiotik byla pozorována společně se zkrácenou dobou léčby sepse a pneumonií u hospitalizovaných, při metaanalytickém zpracování nebylo pozorováno při redukci použití antibiotik zvýšení mortality. Autoři navrhli algoritmus práce s výsledky prokalcitoninu ve třech klinických oblastech: u nízkorizikové populace v primární péči a na urgentním příjmu, u středně rizikové populace v nemocnici a na urgentním příjmu a u vysoce rizikové populace pacientů s možným rozvojem sepse na jednotkách intenzivní péče. Algoritmus má pro tyto situace různé hodnoty cut-off pro nedoporučené, resp. doporučené podávání antibiotik a pokyny pro sledování pacientů po přijetí. Tento systematický přehled okomentovali Sandifer a Jones (Sandifer, 2012). Zdůraznili pozitivní vliv řízené terapie na racionální používání antibiotik (redukce expozici antibiotikům) bez ovlivnění mortality. Metodologickou kvalitu hodnocených studií však označili za nižší až průměrnou, dvě práce v systematickém přehledu byly publikovány autory tohoto přehledu. Návrh algoritmu byl hodnocen pozitivně i z hlediska budoucího použití.

Prokalcitonin a natriuretické peptidy pro diferenciální diagnostiku dušnosti z pohledu studie BACH

Charakteristika studie BACH 
Diferenciální diagnostiku dušnosti posiluje kombinace stanovení prokalcitoninu a natriuretických peptidů. Studie BACH (Biomarkers in ACute Heart Failure) byla zaměřena na pacienty s dušností, kde: a) pneumonie je možným spouštěčem akutního srdečního selhání; b) dušnost podmíněnou srdečním selháním anebo pneumonií je často obtížné odlišit při obdobných potížích pacienta, obdobném fyzikálním vyšetření a podobném obrazu na snímku srdce a plic; c) včasná terapie antibiotiky může mít zásadní vliv na mortalitu pacientů; d) zbytečná terapie antibiotiky pacienta ohrožuje a vede k vzestupu rezistencí. Studie BACH byla prospektivní mezinárodní studie realizovaná v 15 centrech s celkovým počtem 1 641 pacientů (Maisel, 2012). Do studie byli zařazeni pacienti vyšetření na urgentním příjmu pro dušnost, nezařazeni byli pacienti mladší 18 let a s diagnózou STEMI, dialyzovaní nebo s renálním selháním. Nezávislé hodnocení zdravotních záznamů bylo provedeno se zaslepením výsledků biomarkerů a byl vyhodnocen stav pacientů po 90 dnech od přijetí.  

Studie demonstrovala dobrou diagnostickou efektivitu PCT pro přítomnost pneumonie (v ROC analýze pouze klinické známky měly hodnotu AUC 0,841, pouze PCT 0,723 a kombinace klinických známek a PCT měla AUC 0,863). Při použití PCT ve smyslu rule-out byl příspěvek PCT v diferenciální diagnostice pneumonie především u pacientů, kde odhadovaná pravděpodobnost pneumonie podle klinického vyšetření byla do 20 procent – v tomto případě hodnota PCT pod 0,25 µg/l zásadně přispěla k vyloučení přítomnosti pneumonie. U pacientů s akutním srdečním selháním měl prokalcitonin vztah k 90denní mortalitě, nejvyšší mortalita byla u pacientů v pátém kvintilu koncentrace PCT s hodnotami nad 0,21 µg/l. 

Rizika nevhodných strategií podávání antibiotik demonstrovaná ve studii BACH 
Zásadní informaci přinesla studie BACH v otázce použití antibiotik u pacientů s akutním srdečním selháním na urgentním příjmu. Při všeobecném vyhodnocení byla 90denní mortalita vyšší u pacientů léčených antibiotiky, po adjustaci na možné faktory ovlivňující outcome pacientů významnost vymizela. Podstatná byla ale analýza podskupin podle koncentrace prokalcitoninu: pokud pacienti s hodnotami PCT nad 0,21 µg/l nebyli léčeni antibiotiky, jejich přežití bylo horší (p < 0,05). Naopak pokud pacienti s hodnotou PCT pod 0,05 µg/l byli léčeni antibiotiky, jejich mortalita byla vyšší (p < 0,05). Obrázek 1 ukazuje rozdělení pacientů do čtyř skupin podle přítomnosti akutního srdečního selhání (AHF) a pneumonie (Maisel, 2012). Pokud by se použila hodnota NT-proBNP, pak lze hodnotě BNP 100 ng/l přisoudit hodnotu 300 ng/l podle hranic určených pro akutní situace v ESC Guidelines 2012 pro srdeční selhání. Ve studii autoři uvádějí také analogický vztah mezi PCT a MR-proANP s návrhem jednoduchého algoritmu pro klasifikaci pacientů s AHF nebo pneumonií a kombinací. Je nutno poznamenat, že s výsledky v této části autoři studie postupovali s vcelku odvážným zevšeobecněním platnosti zjištěných cut-off hodnot, protože z obrázku 1 je vidět překrývání oblastí (modifikované obrázky v našem sdělení mají za cíl orientačně ukázat interkvartilové rozpětí PCT a BNP bez nároků na větší přesnost; v originální publikaci autoři operují v grafickém znázornění pouze s mediány!).

Závěry

Dušný pacient na urgentním příjmu vyžaduje rychlé stanovení diagnózy, resp. původu dušnosti. Protože u části nemocných může plicní infekce vyvolat akutní srdeční selhání a u jiných se mohou obě komplikace vyskytovat současně, je vhodné pro diferenciální diagnostiku používat jak natriuretické peptidy, tak prokalcitonin. Ten navíc poskytne podklady pro racionální nasazení antibiotik v případě bakteriální infekce a umožní posouzení prognózy pacienta. V dalším průběhu onemocnění ukáže monitorování natriuretických peptidů efektivitu terapie srdečního selhání, monitorování prokalcitoninu podpoří rozhodování o ukončení antibiotické léčby. Je nutné mít na paměti, že prokalcitonin může být zvýšen i z jiných příčin, než je bakteriální infekce. Jeho koncentrace se zvyšují u dysfunkce jater, po traumatu, u pacientů léčených antithymocytárním globulinem (transplantace), u popálenin, tepelného šoku a u mykóz. Interpretace prokalcitoninu není možná bez znalosti klinického stavu pacienta; poučené použití přináší jistotu pro lékaře a benefit pro pacienta. Platí proto úsloví Alana Maisela: „Biomarkers will make a bad doctor worse and a good doctor better.“ 

Otištěno s laskavým svolením vydavatele, redakční rady a šéfredaktora časopisu Vnitřní lékařství. Publikováno ve Vnitř Lék 2014; 60(5-6): 535-538.