article main title
Monitorování hladiny lithia u pacientů s bipolární poruchou
Doc. MUDr. Milan Dastych, CSc., MBA 1 , Mgr. Jana Pinkavová 2 , RNDr. Miroslava Beňovská, Ph.D. 2
1) Fakultní nemocnice Brno
2) Oddělení klinické biochemie FN Brno

Lithium je více než 40 let široce využíváno u pacientů s bipolární maniodepresivní poruchou. I přes dostupnost jiných psychofarmak je v těchto indikacích často lékem první volby. Podává se ve formě uhličitanu lithného (Li2CO3), a to v obvyklé denní dávce 300–900 mg. Existuje tak poměrně velká skupina pacientů indikovaná k zahájení léčby lithiem i skupina pacientů s touto dlouhodobou, často mnohaletou celoživotní léčbou.

Obr. 1: AAS PinAAcle 900F, Perkin Elmer; plamenová atomová emisní spektrofotometrie (FAES)

Poměrně úzké terapeutické okno vedlo k zásadě pečlivého monitorování plazmatických hladin lithia s důrazem na personalizované dávkování. Již delší dobu jsou známy vedlejší účinky dlouhodobé léčby lithiem na renální funkce, metabolismus vápníku a tyreoidální funkce. Primárně byl sledován vliv lithia na snížení koncentrační schopnosti ledvin v oblasti distálního tubulu, který se klinicky projevoval polyurií s polydipsií, v závažnějších případech rozvojem nefrogenního diabetu insipidu. V počátcích vzniku poruchy se uvažuje o snížení citlivosti distálních tubulů k antidiuretickému hormonu, později také o případných fibrotických změnách v ledvinovém intersticiu.

V poslední době je zjišťován rovněž vliv lithia na poruchu glomerulárních funkcí, vyjádřených poklesem glomerulární filtrace (eGFR) a albuminurií. Méně známé jsou zkoumané a dokumentované případy renálního selhání v závislosti na dávce i trvání léčby. I přes existenci možných vedlejších nepříznivých účinků zůstává lithium u pacientů s bipolární poruchou široce užívaným lékem. Znalost jejich klinických a laboratorních projevů rozhoduje o nasazení léčby, stanovení dávky i případném přerušení léčby. Aby byly minimalizovány vedlejší nepříznivé účinky léčby lithiem, doporučuje se udržovat cílovou plazmatickou koncentraci lithia v rozmezí 0,5–0,8 mmol/l. Dolní hranice tohoto rozmezí 0,5–0,6 mmol/l je doporučena pro pacienty starší 50 let, s klinickými příznaky diabetu insipidu, případně s mírnou poruchou renálních funkcí. Horní hranice 0,7–0,8 mmol/l je doporučena pro zvládnutí akutních manických stavů a jejich profylaxi. Vzhledem k tomu, že se vedlejší nefrogenní účinky lithia – zvláště snížení koncentrační schopnosti ledvin – objevují standardně při jeho dlouhodobějším podávání, je potřeba znát jejich míru ve vztahu k jednoznačnému benefitu léčby bipolární poruchy.  

Obr. 2: ISE modul COBAS INTEGRA 400 plus Roche

Zatímco snížení koncentrační schopnosti ledvin i případné klinické příznaky diabetu insipidu nejsou považovány za závažnou překážku v pokračování léčebného podávání lithia, je nutné monitorovat počínající příznaky signalizující akutní, případně chronické poškození glomerulární funkce ledvin, které by mohly vést k renálnímu selhání. Jedná se především o sledování glomerulární filtrace (eGFR) a albuminurie. Nástrojem pro sledování eGFR je v poslední době výpočet rovnicí (CKD EPI) založený na standardizovaném stanovení sérového kreatininu s parametry věku a pohlaví. Určitá nedokonalost stanovení eGFR odvozeného od sérového kreatininu za jistých zvláštních okolností, jako jsou např. extrémy v objemu svalové hmoty, případně interference stanovení kreatininu, může být překonána stanovením cystatinu C s následným výpočtem eGFR. V případě pochybností je rovněž indikován výpočet eGFR na základě správně provedené kreatininové clearance. Albuminurie informuje o kvalitě glomerulární membrány. Vyjadřuje se jako poměr koncentrace albuminu a koncentrace kreatininu v jednorázovém vzorku moči. Zpřesnění může představovat stanovení exkrece albuminu v moči za přesně definovaný časový interval. 

Z předchozího vyplývá, že se z uvedených důvodů hned po zavedení léčby lithiem do klinické psychiatrické praxe objevila poptávka po spolehlivé metodě ke stanovení jeho sérové terapeutické koncentrace.

Metody používané k monitorování sérové koncentrace lithia

V úplných počátcích byla léčebná dávka lithia monitorována a upravována podle dosažené klinické rovnováhy mezi zjevným terapeutickým účinkem a přítomností toxických příznaků.

Atomová emisní spektrometrie

Zavedením plamenové emisní fotometrie v 50. letech minulého století se stalo stanovení lithia v séru rutinní laboratorní metodou. Určitý problém představovaly plamenové fotometry užívající lithium jako vnitřní standard (FLM-3 Radiometer) při stanovení koncentrace Na a K. Před stanovením lithia musel být plamenový fotometr dlouhou dobu promýván, aby se lithium odstranilo ze všech částí plamenového fotometru. Určité zlepšení přinesly plamenové fotometry užívající jako vnitřní standard cesium (Corning 480). Završením analýz bylo zavedení stanovení koncentrace lithia v séru plamenovou technikou na atomovém absorpčním spektrofotometru v emisním módu. Vynikající analytické přednosti zmíněné technologie poněkud snižuje její nedostupnost ve statimovém a zvláště 24hodinovém pohotovostním režimu, vyžadující širší tým zaškolených, erudovaných pracovníků.

Iontově selektivní metody

Analyzátory COBAS INTEGRA 400 plus Roche mohou být v ISE panelu vybaveny iontově selektivní elektrodou k přímému měření lithia.  

Opakovatelnost (0,44 mmol/l) 2,5 %; mezilehlá preciznost 3,4 % 
Opakovatelnost (1,91 mmol/l) 0,8 %; mezilehlá preciznost 2,9 %

Spektrofotometrické metody

Portfolio firmy Roche nabízí spektrofotometrickou metodu založenou na reakci lithia se substituovanou směsí porfyrinu v silně zásaditém prostředí, vedoucí ke změně absorbance při 505 nm, která je přímo úměrná koncentraci lithia v analyzovaném vzorku. 

Opakovatelnost (0,77 mmol/l) 1,7 %; mezilehlá preciznost 2,2 % 
Opakovatelnost (2,38 mmol/l) 1,0 %; mezilehlá preciznost 1,3 % 

Pro úplnost je třeba uvést existenci inhibiční enzymové metody (Diazyme Laboratories) používající enzym, jehož aktivita je závislá na koncentraci lithia přítomného v měřeném vzorku. Poněkud kuriózní se může zdát metoda popsaná v článku „Lithium monitoring by Reverse Iontophoresis in vivo“ (Clin. Chem. 50: 11; 2004).

Srovnání stanovení lithia spektrofotometrickou metodou Roche a FAES

Graf 1: Korelační graf stanovení lithia metodou FAES a spektrofotometrickou metodou na cobas® 6000 

Provedli jsme porovnání výsledků stanovení lithia originální spektrofotometrickou metodou Roche s metodou plamenové atomové emisní spektrofotometrie (FAES). Pro srovnání jsme použili 58 vzorků krve pacientů léčených lithiem pro bipolární poruchu. Byla vyhodnocena regresní rovnice, korelační koeficient a spočítána systematická chyba měření pro fotometrickou metodu. 

Materiál a metody: Porovnání stanovení lithia na přístroji cobas® 6000 originální metodou firmy Roche (princip: reakce Li iontů se substituovanou směsí porfyrinu v zásaditém prostředí) a přístroji AAS PinAAcle 900F, Perkin Elmer, metodou FAES (měření emitovaného záření v plamenu acetylen-vzduch při 671 nm). Vzorky srážlivé krve byly do laboratoře dodány v odběrovkách Sarstedt Monovette Serum-Gel 4,9 ml, následně byly centrifugovány (3 000 rpm/1 885 g, 7,5 min.). Byly odpipetovány alikvóty krevního séra, v nichž byla stanovena koncentrace lithia paralelně metodou FAES a spektrofotometrickou metodou Roche. Za účelem vyhodnocení systematické chyby měření spektrofotometrickou metodou byly použity standardizované kontrolní materiály PreciControl ClinChem Multi (Roche) s cílovými hodnotami 0,892 mmol/l a 1,76 mmol/l pro nízkou a vysokou koncentraci lithia. K vyhodnocení naměřených hodnot byly použity programy Excel (14.0.7015.1000) a MedCalc (12.2.0.0). 

Výsledky: Byla vyhodnocena regresní křivka s rovnicí y = 0,9349x + 0,0425 a korelačním koeficientem R = 0,9467. Při výpočtu systematické chyby měření byl vypočítán bias b = -3,59 % pro kontrolu nízké koncentrace (0,892 mmol/l) a b = -3,13 % pro kontrolu vysoké koncentrace (1,76 mmol/l). 

Graf 2: Rozdílový graf stanovení lithia metodou FAES a fotometrickou metodou na cobas® 6000


Závěr: Výsledky koncentrace lithia v séru stanovené spektrofotometrickou metodou Roche jsou srovnatelné s metodou FAES. Spektrofotometrická metoda představuje klinicky plnohodnotnou metodu jak pro monitorování terapeutických hladin, tak pro odhalení toxických mezí lithia. 

Doc. MUDr. Milan Dastych, CSc., MBA

Doc. MUDr. Milan Dastych, CSc., MBA


Přednosta Oddělení klinické biochemie.

Mgr. Jana Pinkavová

Mgr. Jana Pinkavová


RNDr. Miroslava Beňovská, Ph.D.

RNDr. Miroslava Beňovská, Ph.D.


Vyhledáváte ve všech kategoriích
Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Diagnostický obor
Analýza moči Centrální laboratoř Digitální diagnostika Hemostáza a koagulace IT řešení a konzultační služby Klinická chemie a imunochemie Molekulární diagnostika POCT Řešení pro centrální laboratoře Sebetestování Sekvenování Tkáňová diagnostika
Klinický obor
Dietologie Endokrinologie Genetika Geriatrie Gynekologie Hematologie Hepatologie Histologie Infekční onemocnění Intenzivní péče Kardiologie Klinická biochemie Neonatologie Neurologie Onkologie Patologie Perinatologie Personalizovaná medicína Porodnictví Prevence Primární péče Transfuziologie Transplantologie

Nebyly nalezeny žádné články.
Zadejte hledaná slova a/nebo zvolte kategorii, která vás zajímá.