Článek popisuje poslední poznatky etiopatogeneze formování placenty a  zásadní úlohu vzájemného vztahu angiopoetinů a angiostatinů. Průkazné nízké koncentrace angiopoetinu PlGF spolu s patologickými průtoky v uterinních arteriích na konci I. trimestru selektují skupinu těhotných žen s vyšším rizikem pozdějšího vzniku preeklampsie. Pro časnou diagnózu subklinických stadií preeklampsie se osvědčilo využít stanovení poměru sFlt‑1/PlGF. Rychle rostoucí hodnota se ukazuje být dostatečně validní pro včasné ukončení těhotenství a  zabránění fatálních mateřských a fetálních komplikací. 

Úvod

Preeklampsie je pro těhotenství specifické onemocnění. Je definována jako těhotenstvím podmíněná hypertenze s  proteinurií. Jedná se o  vaskulopatii vznikající na  podkladě abnormálního vývoje placenty. Klinicky se zpravidla projevuje až po  20. týdnu gravidity. V  důsledku abnormální cévní reakce vede k  různě významnému multiorgánovému postižení. Podle závažnosti rozlišujeme lehkou a  těžkou formu preeklampsie a  podle doby vzniku rozlišujeme časnou formu preeklampsie, která se manifestuje před 34. gestačním týdnem, a  pozdní formu preeklampsie, která se manifestuje po  34.  gestačním týdnu. Pozdní forma má z hlediska perinatologických výsledků lepší prognózu. Incidence u těhotných se pohybuje mezi 4 a 8 %. Rizikové skupiny jsou uvedeny v tabulce č. 1. ⁷

Etiopatogeneze preeklampsie

Etiopatogeneze preeklampsie není doposud uspokojivě objasněna. Shoda panuje v  tom, že primární příčina je uložena v placentě a že porucha je založena mnohem dříve, než dojde k manifestaci prvních příznaků. Preeklampsie vzniká na  základě nepřiměřené nebo patologické mateřské odpovědi na  placentaci. Svou roli zde hrají fetální antigeny a imunitní mateřská odpověď. Tyto „zánětlivé signály“ vedou k  lokální ischemii, kdy následná reperfuze vede k oxidačnímu stresu a vaskulárnímu poškození. Nelze tak od sebe oddělovat dvě nejuznávanější teorie vzniku preeklampsie – vaskulární a imunologickou, protože se úzce propojují. Pro omezený prostor nelze zabíhat zcela do  podrobností. Uvádíme jen zásadní procesy důležité pro vývoj placenty.

Pro plynulý růst plodu a jeho dobrý stav je nezbytný koordinovaný vývoj stromu fetálního klku. Již před viabilitou plodu dochází k  rozvětvené angiogenezi, v  placentě se vytvoří 10–16 generací kmenových klků. Jakmile se objeví vitální známky, vývoj placenty pokročí k  vytvoření velkého počtu terminálních klků schopných výměny plynů. Pro tento proces je nezbytná dostatečná trofoblastická invaze, která je dokončena mezi 12. a 14. gestačním týdnem. Hlavním obdobím pro posouzení kvality placentární implantace je 20.–24. gestační týden, protože je trofoblastem dokončena transformace myometrálních spirálních arterií v  nízkorezistentní cévy s  vysokým průtokem. Tím je zajištěn adekvátní průtok krve v intervilózních prostorách, kde se odehrává fetomaternální výměna. Tento proces je vícestupňovitě regulován a  svoji roli v  něm hrají NK buňky (natural killer cells), které ovlivňují nejen trofoblastickou invazi, ale i  vaskulární změny v  placentě svou schopností produkovat cytokiny, které se uplatňují v angiogenezi a ovlivňují vaskulární stabilitu. Patří k nim vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), placentární růstový faktor (placenta growth factor, PlGF) a  angiopoetin 2.

Tyto angiopoetiny hrají zásadní roli v  procesu angiogeneze. Proti tomu působí angiostatiny – solubilní fms­like tyrosinkináza 1 (solubile fms­like tyrosine kinase 1, sFlt­1), jejíž gen kóduje receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor 1 (vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR­1), protein, který reguluje proliferaci a  diferenciaci buněk. V průběhu fyziologické gravidity dochází k přiměřené interakci mezi endovaskulárním trofoblastem a deciduálními leukocyty a zejména přirozenými zabíječi (NK buňkami), která následně vyvolá uvolnění VEGF a  PlGF. Za  přítomnosti zvýšeného zánětlivého stresu, a to i  v  průběhu fyziologické gravidity, jsou zvýšené koncentrace volného VEGF důležité pro zachování klidového stavu endotelu. Placentou vytvářený sFlt­1 je antagonistou proangiogenních molekul VEGF a PlGF a jeho hodnoty jsou zvýšeny u preeklampsie. Placentární růstový faktor je esenciální faktor placentárního vaskulárního vývoje, proliferace a vaskulární permeability a přežívání endoteliálních buněk. Zvýšená koncentrace cirkulujícího sFlt­1, proteinu z  vaskulárního endotelu placenty, je spojena se sníženými cirkulujícími koncentracemi volného VEGF a PlGF, což vede k endoteliálnímu poškození. Míra zvýšení sFlt­1 koreluje se závažností preeklampsie. To je v souladu s hypotézou, že narušení rovnováhy VEGF (PlGF) a sFlt­1 je jednou z definitivních patofyziologických cest vzniku tohoto onemocnění. U  gravidit, u  kterých následně došlo k rozvoji preeklampsie a růstové restrikci plodu (fetal growth restriction, FGR), byly v prvním trimestru prokázány snížené koncentrace PlGF a  naměřeny snížené hodnoty dopplerovského měření průtoku v  uterinních arteriích (průkaz noche). Hodnoty sFlt­l se v  této fázi těhotenství neliší od  normy. Tyto nálezy potvrzují zásadní roli deciduálních angiogenních růstových faktorů, zejména placentárního růstového faktoru, pro fyziologický vývoj placenty.

V  průběhu fyziologické gravidity jsou hodnoty sFlt­l do 29.–33. gestačního týdne stabilní a  pak stále rostou až do porodu. Koncentrace PlGF rostou převážně do  konce prvního trimestru, vrcholu dosahují kolem 29. gestačního týdne a pak postupně klesají. Zvyšující se poměr sFlt­1/PlGF po 20. týdnu gestace je známkou narušené rovnováhy a slouží k  časné diagnostice preklinických stadií časné formy preeklampsie. K  diagnostice pozdní formy preeklampsie vzniklé po  34. gestačním týdnu není stanovení poměru sFlt­1/PlGF pro diagnózu již tak průkazné. Ačkoliv příčiny placentární dysfunkce nejsou plně odhaleny, všeobecně je akceptováno, že stavy spojené s  placentární dysfunkcí jsou charakterizovány mělkou trofoblastickou invazí a nedostatečnou remodelací mateřských spirálních arterií v  I. a  II. trimestru těhotenství. To způsobuje nedostatečnou placentární perfuzi v druhé polovině těhotenství. Endoteliální dysfunkce je výrazem excesivní mateřské zánětlivé odpovědi na těhotenství. ⁷

Predikce preeklampsie

Screening preeklampsie v pravém smyslu jeho významu neexistuje, ale pokud bychom na  konci I. trimestru u  všech těhotných stanovovali střední arteriální tlak (mean arterial pressure, MAP), hodnotu PlGF, případně doplněnou o  hodnotu plazmatického specifického těhotenského proteinu A  (pregnancy associated plasma protein A, PAPP­A) v  krvi matky, a  vyšetření doplnili o  flowmetrii uterinních arterií, selektovali bychom skupinu žen se zvýšeným rizikem vzniku preeklampsie v  pozdějších stadiích těhotenství a  cíleně bychom na  ně směrovali prenatální péči. Každý abnormální výsledek z  uvedených vyšetření ukazuje na zvýšená těhotenská rizika, ale riziko pro preeklampsii není specifické. Integrací všech vyšetření se specificita výrazně zvyšuje, ale i tak to neznamená, že žena s pozitivním výsledkem „I. trimestrálního screeningu“ preeklampsií onemocní. Od  ideálu testování všech těhotných máme daleko, ale měli bychom se zaměřit alespoň na  těhotné ženy uvedené v  tabulce l v  úvodu článku. Studie ASPRE z  roku 2017 prokázala validitu tohoto vyšetření. Pozitivním pacientkám byla v této studii od 11. do 36. gestačního týdne preventivně podávána kyselina acetylsalicylová v  dávce 150  mg/den a  došlo ke  snížení rizika vzniku preeklampsie před 37. gestačním týdnem o 62 %. ^1,2,5

Časná diagnostika preeklampsie

V  současné době je v  České republice doporučena depistáž preeklampsie pouze měřením krevního tlaku a orientačním vyšetřením moči na přítomnost bílkoviny při každé návštěvě v prenatální poradně. Studie PROGNOSIS z roku 2016 ukázala na  význam stanovení poměru sFlt­l/PlGF v časné diagnostice preklinických stadií preeklampsie ve  II. a  III. trimestru těhotenství. Test je doporučeno provádět u všech žen se zvýšeným rizikem preeklampsie, tedy i nezávisle na výsledku testu v I. trimestru. Rychle se zvyšující hodnota poměru sFlt­l/PlGF signalizuje rozvíjející se preeklampsii. Komplexní management ukazuje obr. č. 2.

Vyhodnocení a doporučený postup

Vyhodnocení a  další doporučený postup jsou vždy dány výrobcem testovacích kitů. Výsledky testu je vždy nutné posuzovat komplexně s výsledky ostatních vyšetření, jako ultrazvukového a dopplerovského vyšetření, s výsledky klasických laboratorních vyšetření při preeklampsii a klinickým stavem těhotné v kontextu s gestačním stářím plodu. Je to významné z hlediska optimální doby ukončení těhotenství. ^3,4,6

Závěr

Stanovení MAP, dopplerovské vyšetření uterinních arterií a  stanovení hodnoty PlGF (PAPP­A) v  I. trimestru se zdá být užitečnou metodou selekce žen s  potencionálním rizikem vzniku preeklampsie. Stanovení poměru sFlt/ PlGF ve II. a III. trimestru je nový užitečný test sloužící k časnému odhalení subklinických stadií preeklampsie. Přínosem metod je možnost predikce preeklampsie, stratifikace a  optimalizace poskytované péče, což může přispět ke  zlepšení prenatálních výsledků a  odvrácení fatálních komplikací jak u matky, tak u plodu.

Nezávislý odborný článek publikovaný v  časopise Gynekologie a porodnictví 2020; 4(2): 1-3 díky finanční podpo‑ ře společnosti Roche s.r.o., Diagnostics Division.